پیشگیری دارویی واکنشهای حساسیت تاخیری ناشی از مواد حاجب یددار

Pharmacological prevention of delayed hypersensitivity reactions caused by iodinated contrast media

چکیده

مقدمه

روش پژوهش

طراحی مطالعه و شرکت کنندگان

پیشگیری دارویی

امتیاز شدت علائم برای واکنش تأخیری پیشین

ارزیابی نتایج

تحلیل های آماری

نتایج

مشخصه های بالینی شرکت کنندگان مطالعه و واکنش های قبلی

نتایج پیشگیری دارویی

عوامل بالینی اثرگذار بر نتایج

بحث

منابع تأمین مالی

اطلاعیه ی انتشار

مشارکت نویسندگان

رضایت جهت انتشار

در دسترس بودن داده ها و مطالب

تأییدیه کمیته اخلاق

تعارض منافع

ضمیمه ی الف: اطلاعات تکمیلی

منابع

چکیده

پیشینه: واکنش حساسیت شدید تاخیری به ماده ی حاجب در تقریباً 0.5 تا 23 درصد بیماران رخ می دهد و تصور بر آن است که این واکنش ها به واسطه ی مکانیسمهای مربوط به سلول T ایجاد می شوند. با این حال، راهبرد پیشگیرانه دارویی مناسب هنوز برای بیمارانی که سابقه ی واکنش های تاخیری به ماده ی حاجب یددار دارند، تدوین نشده است.

هدف: ما بدنبال آن بودیم که کارآمدی پیشگیری دارویی را در بیمارانی ارزیابی کنیم که سابقه ی واکنش های تاخیری به ماده حاجب یددار غیریونی و کم اسمولاریته را در زمان مواجهه ی مجدد با ماده حاجب یددار داشتند. 

روش: مرور گذشته نگر سوابق پزشکی الکترونیک 117 بیمار دارای سابقه ی قبلی واکنش حساسیت شدید تاخیری به ماده حاجب پرتونگاری انجام شد. این بیماران جهت پیشگیری از واکنش های پس از مواجهه ی مجدد با ماده حاجب پرتونگاری به کلینیک آلرژی مراجعه کرده بودند. اثرات پیشگیری دارویی براساس امتیاز علائم واکنش های پیشین و برمبنای شدت و طول مدت ذکر شده برای آنها در سوابق پزشکی الکترونیک مقایسه شدند.

نتایج: از بین 117 بیماری که پس از تزریق ماده حاجب پرتونگاری، واکنش حساسیت شدید تاخیری را تجربه کرده بودند، ما نتایج مواجهه ی مجدد با ماده حاجب پرتونگاری را در 101 بیمار تأیید کردیم. برای پیشگیری دارویی، 92 بیمار (91.1 درصد) پیش از تزریق ماده حاجب پرتونگاری، استروئید دریافت کردند و از بین آنها، 50 بیمار (49.5 درصد) پس از تزریق ماده حاجب پرتونگاری، ماده حاجب پرتونگاری اضافه دریافت کردند. به کمک این پیشگیری دارویی، 98 بیمار (97 درصد) علائم بهبود یافته یا عود علائم داشتند، 2 بیمار (2 درصد) عود علائم پیشین مشابه داشتند و 1 بیمار (1 درصد) عود علائم بدتر داشتند. نسبت های عدم عود پس از پیشگیری دارویی در بیمارانی کمتر بود که واکنش های شدیدتر و امتیاز علائم بالاتر داشتند. 

نتیجه گیری: پیشگیری دارویی، اثر سودمندی را در بیشتر بیمارانی که واکنش حساسیت شدید تاخیری به ماده حاجب پرتونگاری داشتند نشان داد. تحقیقات بیشتر برای تدوین پروتکل مؤثر برای پیشگیری از واکنش های تاخیری به ماده حاجب پرتونگاری لازم است.

مقدمه

ماده حاجب پرتونگاری بیش از 75 میلیون مرتبه در سال برای بهبود کیفیت تصاویر رادیوگرافی استفاده می شود و واکنش های نامطلوب زیادی پس از تجویز ماده حاجب پرتونگاری به خوبی شناخته می شوند. واکنش های حساسیت شدید ناشی از ماده حاجب پرتونگاری به این صورت دسته بندی می شوند: 1) واکنش های آنی که ظرف مدت 1 ساعت پس از تجویز ماده حاجب پرتونگاری رخ می دهند و 2) واکنش های تأخیری که ظرف مدت بیش از 1 ساعت پس از مواجهه با ماده حاجب پرتونگاری رخ می دهند. اگرچه فراوانی واکنش های نامطلوب آنی به ماده حاجب پرتونگاری در بیماران دریافت کننده ی ماده حاجب پرتونگاری یونی با اسمولاریته زیاد برابر بود با 3.8 تا 12.7 درصد و در بیماران دریافت کننده ی ماده حاجب پرتونگاری غیریونی کم اسمزی این فراوانی برابر بود با 0.7 تا 3.1 درصد، واکنش های نامطلوب تأخیری در بین تقریباً 0.5 تا 23 درصد بیماران و با تغییرات زیادی رخ داد، زیرا این موضوع مشخص نیست که آیا بروز علائم آشکار ناشی از ماده حاجب پرتونگاری بوده است یا خیر (4 تا 6). علاوه براین، فرض می شود که واکنش های تاخیری احتمالاً علامتی رایج هستند و یا در مقایسه با واکنش های نامطلوب آنی رایج تر هستند (7). 

Abstract

Background Delayed hypersensitivity reactions (DHRs) to radiocontrast media (RCM) occur in approximately 0.5–23.0% of patients and are thought to be caused by T cell-mediated mechanisms. However, an optimal pharmacological preventive strategy is not yet established in patients with histories of delayed reactions to RCM. Objective We aimed to evaluate the efficacy of pharmacological prevention in patients with histories of delayed reactions to non-ionic low-osmolar RCM when re-exposed to RCM.

Methods A retrospective review of electronic medical records of 117 patients with previous histories of DHRs to RCM who visited an allergy clinic for the prevention of reactions after the re-exposure to RCM was conducted. The effects of pharmacological prevention were compared according to the symptom scores of previous reactions based on their intensities and durations with electronic medical records (EMRs).

Results Of the 117 patients who experienced DHRs after RCM injection, we confirmed the outcomes of RCM re-exposure in 101 patients. For pharmacological prevention, 92 patients (91.1%) received steroids before RCM injection and among them, 50 patients (49.5%) received additional steroids after RCM injection. With this pharmacological prevention, patients of symptoms improved or no recurrence, recurrence of similar previous symptoms, and recurrence of worse symptoms were 98 (97.0%), 2 (2.0%), and 1 (1.0%), respectively. The proportions of no recurrence after pharmacological prevention were lower in patients with severe reactions and higher symptom scores.

Conclusion Pharmacological prevention showed a beneficial effect in most patients with delayed hypersensitivity to RCM. Further investigations are needed to establish an effective protocol for the prevention of delayed reactions to RCM.

INTRODUCTION

Radiocontrast media (RCM) are used more than 75 million times per year for enhancing radiographic images, and frequent adverse reactions after RCM administration are well known.1,2 Hypersensitivity reactions due to RCM are classified as 1) immediate reactions, which occur within 1 h after RCM administration, and 2) delayed reactions, which occur after more than 1 h of RCM exposure.3,4 Although the frequency of immediate adverse reactions to RCM was 3.8– 12.7% in patients receiving high-osmolar ionic RCM and 0.7–3.1% in patients receiving lowosmolar non-ionic RCM, delayed adverse reactions occurred in approximately 0.5–23.0% of patients with a large variation because it is not clear whether the occurrence of apparent symptoms is due to RCM.4–6 Moreover, it is assumed that delayed reactions are probably as common or more common than immediate adverse reactions.7

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

پیشگیری دارویی واکنشهای حساسیت تاخیری ناشی از مواد حاجب یددار

Pharmacological prevention of delayed hypersensitivity reactions caused by iodinated contrast media

درمان ترکیبی حساس به محرک برای رفع مقاومت دارویی ایجاد شده بدلیل غیرفعال شدن p53

A stimuli-responsive combination therapy for recovering p53-inactivation associated drug resistance

چکیده
1- مقدمه
2- مواد و روش ها
2-1- مواد و ابزار
2-2- کشت سلول و ترکیب اسفروئید تومور 3D
2-3- توصیف اسفروئیدهای تومور 3D با استفاده از SEM
2-4- سنجش رنگ آمیزی زنده/مرده اسفروئیدهای تومور 3D
2-5- سنجش زیست پذیری سلولی سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D با استفاده از سنجش MTT
2-6- سنجش زیست پذیری سلولی سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D با استفاده از فلوسیتومتری
2-7- جذب DOX در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
2-8- ارزیابی چرخه سلولی
2-9- تجزیه و تحلیل لکه وسترن
2-10- آماده سازی و توصیف LipD/M@CMCS
2-11- آزادسازی دارو از LipD/M@CMCS
2-12- جذب LipD/M@CMCS در سلولهای 2D در pH 6-5 و pH 7-4
2-13- توزیع بیولوژیکی داخل بدن
2-14 تاثیرات ضدتوموری LipD/M@CMCS در داخل بدن
2-15- تحلیل آماری
3- نتایج و بحث
3-1 تولید و توصیف اسفروئیدهای تومور 3D HepG2
3-2- ارزیابی حساسیت DOX در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
3-3- جذب سلولی DOX در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
3-4- توزیع چرخه سلولی در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
3-5- بیان p53 در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
3-6- درمان ترکیبی با مهارکننده MDM2 و DOX
3-7- آماده سازی و توصیف LipD/M@CMCS حساس به pH
3-8- تاثیرات ضدسرطانی LipD/M@CMCS درشرایط آزمایشگاهی
3-9- اثر ضدتومور LipD/M@CMCS در داخل بدن
4- نتیجه گیری

چکیده

مقاومت دارویی یک مانع بزرگ در درمان سرطان است، که باعث ترغیب به ایجاد راهبردهای درمانی موثر می شود. تخریب p53 بواسطه MDM2، برای اولین بار به عنوان یک عامل قطعی در ایجاد مقاومت دوکسوروبیسین (DOX) در اسفروئیدهای تومور HepG2 شناخته شد، که می تواند بطور موثری با مهارکننده MDM2 یعنی MI-773 معکوس شده و درنهایت باعث بهبود تاثیرات ضد سرطانی آن شود. بنابراین یک ترکیب لیپوزومی حساس به pH از DOX و MI-773 (LipD/M@CMCS) به منظور بازیابی مقاومت DOX بواسطه p53 در کارسینوم سلول های کبدی ایجاد شد. LipD/M@CMCS از لیپوزوم های کاتیونی پوشش یافته با کربوکسی متیل کیتوزان (pI=6.8) تشکیل شده است، و در شرایط فیزیولوژیک (pH 6.5) پایدار می باشد، اما در ریزمحیط های اسیدی تومور (pH 6.5) با سرعت شدیدی به لیپوزوم های کاتیونی تبدیل شده و باعث شفافیت تومور و تقویت جذب سلولی می شود. نشان دادیم که LipD/M@CMCS نه تنها باعث آپوپتوز سلولی در اسفروئیدهای تومور HepG2 می شود، بلکه با کمترین عوارض ناخوشایندی بطور قابل ملاحظه ای باعث مهار رشد تومور می شود. بطور خلاصه، تنظیم انتخابی MDM2 در سلول های سرطانی یک راهبرد امیدوارکننده جهت غلبه بر مقاومت DOX می باشد، و می تواند نگرشی نسبت به مدیریت تومورهای بدخیم ارائه دهد.

1- مقدمه
کارسینوم سلول های کبدی (HCC) یکی از شایع ترین تومورهای بدخیم است که وقوع آن نیز در سطح جهانی رو به افزایش است (1). اگرچه روش های درمانی متعددی جهت مدیریت HCC ارائه شده است، اما شیمی درمانی هنوز بهترین انتخاب برای بیشتر بیماران است. دوکسوروبیسین (DOX)، به عنوان عمل شیمی درمانی خط مقدم، دارای تاثیرات ضد توموری موثری بر روی HCC بوده و بقای بیمار را بطور قابل ملاحظه ای افزایش می دهد. هرچند ویژگی های ضدسرطانی آن به دلیل ظهور مقاومت دارویی به هنگام درمان، محدود می شود (3،4). بنابراین، شناسایی سازوکار مقاومت دارویی در تومور می تواند باعث ارائه یک راهبرد دقیق برای ایجاد روش های درمانی موثر جهت مقابله با مقاومت درمانی شود.

4- نتیجه گیری
در این مقاله، متوجه شدیم که اسفروئید تومور HepG2 در طول درمان با DOX با کاهش p53 سریعا باعث ایجاد مقاومت دارویی می شود، که برای اولین بار این موضوع را میتوان با درمان مشترک بوسیله مهارکنندگان MDM2 و Mi-773 حل کرد. سپس یک ترکیب لیپوزومی حساس به pH از DOX و MI-773 (LipD/M@CMCS) برای غلبه بر مقاومت DOX تولید کردیم. LipD/M@CMCS در ریزمحیط های اسیدی تومور به لیپوزوم های کاتیونی تبدیل می شود، که باعث شفافیت تومور و تقویت جذب سلولی می شود. مطالعات داخلی ضد تومور نشان می دهد که LipD/M@CMCS در مقایسه با DOX آزاد و MI-773 و LipD@CMCS باعث تقویت اثربخشی درمانی شده و به مقاومت دارویی غلبه کرده و مسمومیت سیستمی را کاهش می دهد. با توجه به این نتایج امیدوارکننده، درمان ترکیبی محرک پذیر توسط DOX و MI-773 یک راهبرد قدرتمند برای مدیریت تومورهای بدخیم است.

Abstract

Drug resistance is a major hindrance in the anticancer treatment, which encourages the development of effective therapeutic strategies. For the first time, MDM2-mediated p53 degradation was identified as a critical factor for developing acquired resistance of doxorubicin (DOX) in HepG2 tumor spheroids, which could be effectively reversed by MDM2 inhibitor MI-773, thereby improving anticancer effects. Therefore, a pH-sensitive liposomal formulation of DOX and MI-773 (LipD/M@CMCS) were developed for recovering p53-mediated DOX resistance in hepatocellular carcinoma. LipD/M@CMCS were composed of cationic liposomes covered with carboxymethyl chitosan (pI = 6.8), and were stable in the physiological condition (pH 7.4), but rapidly converted to cationic liposomes in tumor acidic microenvironment (pH 6.5), endowing them with tumor specificity and enhanced cellular uptake. We showed that LipD/M@CMCS could not only effectively induce cell apoptosis in HepG2 tumor spheroids, but significantly inhibit tumor growth with minimal adverse effects. In summary, selective regulation of MDM2 in cancer cells is a promising strategy to overcome DOX resistance, and may provide a perspective on the management of malignant tumors.

1- Introduction
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancies, and its incidence appears rapidly increasing worldwide [1]. Although various treatments have been applied in the management of HCC [2], chemotherapy still remains the top therapeutic choice for most patients. Particularly, doxorubicin (DOX), as the first-line chemotherapeutic agent, shows effective antitumor effects on HCC, and significantly prolongs patient survival. However, its anticancer efficacy is limited due to the frequent emergence of drug resistance during the treatment [3,4]. Therefore, identifying the mechanism of drug resistance developed in tumor may provide a precise strategy for developing effective treatments aimed to fight the therapeutic resistance.

4- Conclusion
In this work, we have identified that HepG2 tumor spheroids rapidly develop acquired drug resistance during DOX treatment by down-regulating p53, which could be recovered by co-treatment with MDM2 inhibitor MI-773, for the first time. We therefore developed a pH-sensitive liposomal formulation of DOX and MI-773 (LipD/M@CMCS) for overcoming acquired DOX resistance. LipD/M@CMCS converted to cationic liposomes in acidic tumor microenvironment, thereby endowing them with tumor specificity and improved cellular uptake. Particularly, in vivo antitumor studies showed that LipD/M@CMCS improved therapeutic efficacy, overcomed drug resistance and reduced systemic toxicity, in comparison of free DOX with MI-773 and LipD@CMCS. Given these encouraging results, stimuli responsive combination therapy of DOX and MI-773 represents a potent therapeutic strategy for the management of malignant tumors.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

درمان ترکیبی حساس به محرک برای رفع مقاومت دارویی ایجاد شده بدلیل غیرفعال شدن p53

A stimuli-responsive combination therapy for recovering p53-inactivation associated drug resistance

پایداری دارویی در واکنش های مربوط به lncRNA و mRNA در 19 نوع سرطان

Drug Resistance-Related Competing Interactions of lncRNA and mRNA across 19 Cancer Types

مقدمه

نتایج

شبکه ها و الگو های ceRNA

الگو های مهم مرتبط با مقاومت دارویی

تحلیل پان دراگ در الگو های مهم در LUAD

تحلیل پان کانسر برای الگو های مهم باسوتینیب

مطالعه موردی مکانیزم های احتمالی ceRNA در مقاومت داروئی

بحث

مواد و روش

گرداوری اطلاعات و پیش پردازش

ساختار شبکه ceRNA

شناسایی الگو ها در شبکه ceRNA

شناسایی خطوط سلول مقاوم در برابر دارو و حساسیت های دارویی

شناسایی الگو های مهم مرتبط با مقاومت دارویی

تحلیل کاربردی الگو های مهم

دسترسی به اطلاعات و مواد

منابع

مقاومت دارویی یکی از دلایل رایج عدم موفقیت درمان در درمان های سرطان است و مکانیزم های مولکولی نیازمند بررسی بیشتر هستند. RNAs (ceRNAs) درون زای رقیب می توانند از طریق مشارکت در فرایندهای مختلف زیست شناسی بر واکنش دارویی تاثیر گذار باشند، از جمله این فرایندها می توان به تنظیم نوع سلول، انتقال سیگنال و غیره اشاره کرد. در این تحقیق، ما به بررسی سیستماتیک مقاومت از چشم انداز الگو های ceRNA پرداخته ایم. در ابتدا، یک شبکه عمومی از ceRNA ساخته ایم که در برگیرنده 83 RNA بلند بدون کد (lncRNAs) و 379 mRNAs می باشد. سپس، الگو های مقاومت دارویی را برای 138 دارو و 19 نوع سرطان شناسایی کردیم که مجموع آنها 758 موقعیت دارویی سرطان را شامل می شوند. تحلیل عملکرد نشان داد که فرایندهای زیست شناسی مقاومت دارویی در این الگو ها زیاد اتفاق می افتند. تحلیل های پان دراگ و پان کانسر نشان دهنده الگو های مشابه و ویژه برای داروها و سرطان های متفاوت می باشند. به علاوه، ما پی بردیم که جفت های دارویی دارای الگو های مشترک دارای ساختار یکسان هستند که این عامل دلالت بر ریسک بالای مقاومت چند دارویی (MDR) دارد. در نهایت، ما پیش بینی می کنیم که ceRNA جفت شده با GAS5-RPL8 می تواند مقاومت دارویی را تنظیم کند زیرا بیان پایین GAS5 باعث افزایش بازدارندگی میکرو RNA (miRNA)- در RPL8 می شود. در مجموع، ما به بررسی مقاومت دارویی از طریق استفاده از الگو های ceRNA پرداخته ایم و بیان کردیم که الگو های ceRNA می توانند شاخص های جدید برای مقاومت دارویی باشند و دلالت بر وجود مکانیزم جدید دارند.

شناسایی خطوط سلول مقاوم در برابر دارو و حساسیت های دارویی

ما در ابتدا موقعیت درمان دارویی را به عنوان خط سلول در سرطان درمان شده با یک دارو تعریف کردیم. برای هر کدام از موقعیت ها، یک خط سلول به عنوان خط سلول مقاوم در داروی خاص در نظر گرفته می شود اگر مقدار IC50 بیشتر از مقدار میانگین 0.8 برای SD تمام خطوط سرطانی باشد). به عبارت دیگر، خط سلول دارای مقدار IC50 کمتر از مقدار میانگین منهای SD به عنوان خط سلول حساسیت دارویی در نظر گرفته می شود. علاوه بر این، تعداد خطوط سلولی مقاوم و حساس نباید کمتر از سه برای هر موقعیت باشند. بنابراین، 758 موقعیت دارای معیار بالا هستند که در برگیرنده 19 نوع سرطان و 138 دارو می باشند (جزئیات در S3). تعداد نهایی خطوط سلولی مقاوم و حساس برای 19 سرطان در جدول 2 نشان داده شده اند.

Drug resistance is a common cause of treatment failure in cancer therapy, and molecular mechanisms need further exploration. Competing endogenous RNAs (ceRNAs) can influence drug response by participating in various biological processes, including regulation of cell cycle, signal transduction, and so on. In this study, we systematically explored resistance from the perspective of ceRNA modules. First, we constructed a general ceRNA network, involving 83 long non-coding RNAs (lncRNAs) and 379 mRNAs. Next, we identified the drug resistance-related modules for 138 drugs and 19 cancer types, totaling 758 drug-cancer conditions. Function analysis showed that resistance-related biological processes were enriched in these modules, such as regulation of cell proliferation, DNA damage repair, and so on. Pan-drug and pan-cancer analyses revealed some common and specific modules across multiple drugs or cancers. In addition, we also found that drug pairs with common modules have similar structure, indicating high risk for multidrug resistance (MDR). Finally, we speculated that ceRNA pair GAS5-RPL8 could regulate drug resistance because low expression of GAS5 would enhance microRNA (miRNA)-mediated inhibition of RPL8. In total, we investigated the drug resistance by using ceRNA modules and proposed that ceRNA modules may be new markers for drug resistance that indicated a possible novel mechanism.

Identification of Drug-Resistant and -Sensitive Cell Lines

We first defined drug treatment condition as the cell lines of one cancer type treated with one drug. For each condition, a cell line was considered as a resistant cell line of the specific drug if its IC50 value was greater than the mean value plus 0.8 times of the SD of all cell lines of the specific cancer type. Otherwise, a cell line with IC50 less than the mean value minus 0.8 times of the SD was defined as a drug-sensitive cell line. Moreover, the numbers of both resistant and sensitive cell lines should be not less than three for each condition. Thus, 758 conditions satisfied the above criteria, which included 19 cancer types and 138 drugs (details in Data S3). The total numbers of resistant and sensitive cell lines of the 19 cancer types were shown in Table 2.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

پایداری دارویی در واکنش های مربوط بهlncRNA و mRNAدر 19 نوع سرطان

Drug Resistance-Related Competing Interactions of lncRNA and mRNA across 19 Cancer Types

باكوزيد-A كيموكين ها و سايتوكاين های التهابی را در انسفالوميليت خودايمنی تجربی مهار می كند

Bacoside-A inhibits inflammatory cytokines and chemokine in experimental autoimmune encephalomyelitis

چکیده

١- مقدمه

٢- مواد و روش‌ها

۱- ۲- حیوانات

٢- ٢- مواد شیمیایی

٣- ۲- طرح آزمایش

٤- ٢- تجزیه‌وتحلیل آماری

٣- نتایج

۱- ٣- باکوزید-A شدت بیماری را کاهش داد

٢- ٣- کاهش کموکاین و سایتوکاین‌های التهابی توسط باکوزید-A

٣- ٣- باکوزید-A میلین‌زدایی و تحلیل عصبی را کاهش داد

٤- بحث

۵- جمع‌بندی

چکیده

التهاب مزمن غلاف میلین رویدادی وخیم بوده که زمینه‌ساز پیشرفت اسکلروز چندگانه (مالتیپل اسکلروزیس (MS)) است. باکوزید- Aیکی از ترکیبات اصلی Bacopa monerii (L.) Wettst است که فعالیت‌ ضد‌التهابی و محافظت عصبی دارد. مطالعه حاضر به بررسی اثر باکوزید-A، بر مدل‌های حاد و مزمن آنسفالومیلیت خودایمن تجربی (EAE) می‌پردازد. نتایج نشان می‌دهد که در هر‌ دو مدل، شدت بیماری موش‌های تیمار‌شده با باکوزید-A، به‌طور چشمگیری کمتر از موش های کنترل بیمار است. تیمار با باکوزید-A، سبب مهار سایتوکاین‌های‌ التهابی (IL-6, IL-17a, TNFα) و کموکاین التهابی CCL-5 در موش‌های EAE می‌شود. از سوی دیگر، موش‌های تیمار‌شده با باکوزید-A، در هر دو مدل‌ حاد و مزمن EAE، افزایش معنی‌داری در بیان BDNF1، NCAM و FOXP3نشان‌ ندادند. تجزیه‌وتحلیل آسیب‌شناسی‌ بافتی گویای این است‌ که موش‌های تیمار‌شده با دز mg/kg ۱٠ باکوزید-A، کاهش چشمگیری در نفوذ‌ سلولی، تغییرات سلولی و دمیلیناسیون (میلین‌زدایی) بافت‌های مغزی نشان می‌دهند، اما در هر دو مدل، دزهای بالاتر فاقد اثر محافظتی بودند. در نتیجه، باکوزید-A احتمالا با مهار سایتوکاین‌ها و کموکاین‌های التهابی دخیل در آنسفالومیلیت خود‌ایمن تجربی فعال، قادر‌ است پیشرفت آن‌را مهار کند.

مقدمه

اسکلروز چندگانه (MS) به‌عنوان التهاب مزمن سیستم عصبی مرکزی (CNS) شناخته شده که باعث میلین‌زدایی، آسیب آکسونی و آپوپتوز نورون‌ها می‌شود. مطالعات همه‌گیرشناسی بیان‌ می‌کند که فرایند خود‌ایمنی نقش مهمی در آسیب‌شناسی‌ ام‌اس دارد. آنسفالومیلیت خود‌ایمن تجربی که یکی از مدل‌های پیش‌بالینی ‌ام‌اس است، به درک پیشرفت این اختلال تحلیل‌‌برنده خود‌ایمن کمک می‌کند. تفاوت مهم آنجاست که ‌ام اس با فعال‌سازی خوشه‌ای تمایز لنفوسیت‌های T CD8+ در ارتباط است (۱)، درحالی‌که پیشرفت EAE به سلول‌های T CD4+ مربوط است (٢). با این ‌وجود،EAE به جستجوی مکانیسم مولکولی پیشرفت بیماری در انسان و پیشبرد روند اکتشافات دارویی برای درمان ام‌اس کمک می‌کند.

جمع‌بندی

در پایان، باکوزید-A با کاهش CCL-5 و سایتوکاین‌های التهابی، تحلیل عصبی و پیشرفت EAE توسط دمیلیناسیون را محدود کرد و موجب کاهش پیشرفت بالینی EAE در موش‌ها گردید. علاوه بر این برای روشن شدن سازوکار دخیل در مهار فعالیت سلول‌های T در طی روند خود‌ایمنی، به جستجوهای مولکولی نیاز است.

Abstract

Chronic inflammation of the myelin sheath is the crucial event behind the progression of multiple sclerosis (MS). Bacoside-A is one of the major constituents obtained from Bacopa monerii (L.) Wettst., and possess neuroprotective as well as anti-inflammatory actions. The current study explores the effect of Bacoside-A in acute and chronic models of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE). The results indicate that the Bacoside-A treated mice produced a significant reduction in disease score compared to disease control in both models. The treatment with Bacoside-A downregulated the inflammatory cytokines (IL-6, IL-17a, and TNFα) and inflammatory chemokine CCL-5 in EAE mice. On the other hand, Bacoside-A treated mice showed a nonsignificant effect on promoting the expressions of NCAM, BDNF1, and FOXP3 in acute and chronic models of EAE. Histopathological analysis revealed that the Bacoside-A treated mice at a dose of 10 mg/kg exhibited a significant reduction in cellular infiltrations, cellular changes, and demyelination in cerebral tissues, but unable to protect at a higher dose in both models. In conclusion, Bacoside-A can able to inhibit the progression of EAE may be by the inhibition of inflammatory cytokines and chemokine evolved during active EAE.

Introduction

Multiple Sclerosis (MS) is characterized as chronic inflammation of the central nervous system (CNS), lead to demyelination, axonal damage and neuronal apoptosis. Epidemiological studies suggest that autoimmunity have a crucial role in the pathology of MS. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) is one of the preclinical models of MS, helps to understand the autoimmune progression of this neurodegenerative disorder. The critical difference is that MS is mediated through the activation of Cluster of Differentiation (CD) 8 + T (Tlymphocyte) cells [1] while EAE progress via the triggering of CD4 + T cell [2]. However, EAE helps to explore the molecular mechanism of disease progression in humans and fosters the drug discovery process for MS therapy.

Conclusion

In conclusion, Bacoside-A inhibited the progression of EAE through the attenuation of CCL-5 and inflammatory cytokines, which limited demyelination, neuronal degeneration, and reduction of clinical progression EAE in mice. Further molecular explorations are required to elucidate the mechanism behind the inhibition of it in T cell activation during autoimmune processes.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

باكوزيد-A كيموكين ها و سايتوكاين های التهابی را در انسفالوميليت خودايمنی تجربی مهار می كند

Bacoside-A inhibits inflammatory cytokines and chemokine in experimental autoimmune encephalomyelitis

اثرات داروهای تازه ضد افسردگی بر فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی

Effects of novel antidepressant drugs on mesenchymal stem cell physiology

خلاصه
1- مقدمه
2- مواد و روش ها
2-1- طراحی مطالعه
2-2-جداسازی ADSC ها
2-3- ویژگی ADSC ها
2-4- کشت ADSC ها و مواجه دارویی
2-5- ارزیابی زنده بودن سلول های ADSC
2-6- ریم تایم PCR
2-7- رنگ آمیزی Oil Red O و کمی سازی
2-8- رنگ آمیزی آلیزارین رد S و کمی سازی
2-9-تحلیل آماری
3- نتایج
3-1- جداسازی و ویژگی ADSC ها
3-2- تاثیرات مواجهه دارویی روی تکثیر سلول بنیادی و ویژگیهای بنیادی
3-3- تاثیرات مواجهه دارو بر روی تمایز ادیپوژنیک
3-4- تاثیرات مواجه دارویی بر روی تمایز استئوژنیک
4- بحث
5- نتیجه گیری

چکیده

امروزه مشخص شده است که افرادی که از داروهای روان گردان استفاده میکنند دچار افزایش وزن شده و این داروها دارای تاثیرات مخربی بر روی تراکم استخوان و استخوان سازی آنها دارند اما اساس مولکولی مربوط به تاثیرات جانبی این داروها به خوبی مشخص نشده است. هدف این مطالعه، ارزیابی تاثیرات دولوکستین (یک مهارکننده بازجذب نوراپی نفرین و سروتونین) و فلوکستین (مهار کننده انتخابی بازجذب سروتونین) در شرایط آزمایشگاهی بر روی فیزیولوژی سلول های بنیادی بالغ انسانی می باشد. سلول های بنیادی مشتق از چربی (ADSC) جداسازی شده، و فنوتیپ، بیان و فراوانی مارکرهای سطحی آنها مشخص شدند. سپس، غلظت غیر سمی دولوکستین و فلوکستین انتخاب شد تا آنها را با سلول های بنیادی مزانشیمی که در مرحله تمایزشان به استخوان (استئوژنیک) و چربی (آدیپوژنیک) قرار داشتند مواجه کنند. ویژگیهای بنیادی و پتانسیل تمایز سلول های مواجهه شده با دارو با رنگ آمیزی بافتی و کمی سازی بیان ژن مارکرهای استئوژنیک و آدیپوژنیک بررسی شدند. داده های جمع آوری شده نشان دادند که دریافت روزانه دوز غیر سمی دولکستین و فلوکستین بر روی تکثیر ADSC ها و ویژگیهای بنیادی شان تاثیر مستقیمی ندارد. مواجهه با دولکستین یا فلوکستین منجر به تغییرات ریخت شناسی در طی فرایند استئوژنیک یا آدیپوژنیک نمی گردد. هرچند، مواجهه با داروی ضد افسردگی تفاوت کمی را در زمان بیان ژن ادیپوژنیک نشان داد. علاوه براین، مواجهه با دولکستین منجر به پیشرفت بیان ژن مارکرهای اولیه و انتهایی استئوژنیک گردیدند. در عوض، فلوکستین باعث افزایش بیان ژنهای استئوژنیک در مقایسه با سلول های مواجهه نشده گردید. در مقابل، مواجهه روزانه سلول های پیش تمایزی با دولکستین یا فلوکستین منجر به تعییر الگوی بیان ژن تمایز استئوژنیک و ادیپوژنیک نگردید. به طور کلی، غلظت غیر سمی دولکستین و فلوکستین ویژگیهای بنیادی ADSC ها را تغییر نداده و جلوی ADSC های پیش تمایزی در سلول های چربی یا استخوان را نمی گیرد. احتمالا، افزایش وزن و تاثیرات مربوط به پوکی استخوان که همراه با استفاده از داروهای روان گردان دیده میشود میتواند مربوط به عمل مستقیم سروتونین باشد.

5- نتیجه گیری

به طور کلی، این نتایج نشان دادند که غلظت غیر سمی دولکستین یا فلوکستین دارای تاثیرات وابسته به زمان بر روی سلول های بنیادی مزانشیمی بودند. بویژه اینکه آنها بر روی ویژگیهای بنیادی و تکثیر ADSC های غیر تمایز یافته در کوتاه مدت دارای تاثیر بودند و در واقع بعد از 21 روز مواجه روزانه، تکثیر سلول و مارکرهای سلول استرومای مزانشیمی برابر با شرایط کنترل بوده است. مواجه با فلوکستین منجر به تغییرات موروفولوژیکی در طی تمایز اوستئوژنتیک یا آدیپوژنیک نگردید در حالیکه مواجهه با دولکستین احتمالا منجر به کاهش انباشت چربی و افزایش رسوب معدنی میگردد. با این حال هر دو مواجه دارویی بر روی زمان بندی بیان ژن مربوط به ژنهای آدیپوژنیک در سلول های تمایز یافته تاثیر می گذارد. در عوض، در تمایز آستئوژنیک، دولکستین تعیین کننده بیان ژن مارکرهای اوستئوژنیک اولیه و انتهایی می باشد و فلوکستین منجر به افزایش معنی دار در بیان ژنهای اوستئوژنیک می گردد. مطالعات ما پیشنهاد میکند که علیرغم تاثیر بر تمایز سلول های بنیادی مزانشیمی، تاثیرات فلوکستین و دولکستین بر روی وزن بدن و متابولیسم استخوان مستقیما با تمایز سلول های بنیادی مزانشیمی ارتباطی ندارد و شاید تاثیرات مشاهده شده بر روی بیماران میتواند مربوط به عمل داروها در بازجذب سروتونین باشد. به این دلیل مطالعات بیشتر که عمیقا به بررسی مکانیسم مربوط به تاثیرات جانبی ضد افسردگی می پردازد ضروری خواهد بود.

Abstract

It is known that users of psychotropic drugs often have weight gain, adverse effects on bone mineral density and osteoporosis, but the molecular basis for these side effects is poorly understood. The aim of this study is to evaluate the effects in vitro of duloxetine (a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor) and fluoxetine (a selective serotonin reuptake inhibitor) on the physiology of human adult stem cells. Adipose-derived stem cells (ADSCs) were isolated and characterized investigating phenotype morphology, expression and frequency of surface markers. Then, a non-toxic concentration of duloxetine and fluoxetine was selected to treat cells during adipogenic and osteogenic differentiation. Stemness properties and the differentiation potential of drug-treated cells were investigated by the quantification of adipogenic and osteogenic markers gene expression and histological staining. The collected data showed that the administration of a daily non-toxic dose of duloxetine and fluoxetine has not directly influenced ADSCs proliferation and their stemness properties. The treatment with duloxetine or fluoxetine did not lead to morphological alterations during adipogenic or osteogenic commitment. However, treatments with the antidepressant showed a slight difference in adipogenic gene expression timing. Furthermore, duloxetine treatment caused an advance in gene expression of early and late osteogenic markers. Fluoxetine instead caused an increase in expression of osteogenic genes compared to untreated cells. In contrast, in pre-differentiated cells, the daily treatment with duloxetine or fluoxetine did not alter the expression profile of adipogenic and osteogenic differentiation. In conclusion, a non-toxic concentration of duloxetine and fluoxetine does not alter the stemness properties of ADSCs and does not prevent the commitment of pre-differentiated ADSCs in adipocytes or osteocyte. Probably, the weight gain and osteoporotic effects associated with the use of psychotropic drugs could be closely related to the direct action of serotonin.

5- Conclusion

In conclusion, these results demonstrate that a non-toxic concentration of duloxetine or fluoxetine have time-dependent effects on mesenchymal stem cells. In particular, they influence proliferation and stemness properties of non-committed ADSCs in short term, indeed, after 21 days of daily drug-treatments both cell proliferation and mesenchymal stromal cell markers expression are equal to the control condition. The treatment with fluoxetine do not lead to morphological alterations during adipogenic or osteogenic commitment while the one with duloxetine seems to decrease lipid accumulation and to increase mineral deposition. Nevertheless, both drug treatments influence the gene expression timing of adipogenic genes in committed cells. Instead, in osteogenic commitment, duloxetine determines an anticipation of early and late osteogenic markers gene expression, and fluoxetine causes a significant increase in osteogenic genes expression. Our study suggest that, despite affecting mesenchymal stem cells commitment, the effects of duloxetine and fluoxetine on body weight and bone metabolism probably not correlate directly with mesenchymal stem cells differentiation; perhaps the effects observed on patients could be closely related to the action of the drugs on serotonin reuptake. For these reason further studies that deeply investigate the mechanism related to anti-depressant side effects will be necessary.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

اثرات داروهای تازه ضد افسردگی بر فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی

Effects of novel antidepressant drugs on mesenchymal stem cell physiology

مواجهه موش بالغ با مورفین ترجیح مورفین، نگرانی، بیان مغزی گیرنده های دوپامین در موش های پسر را تغییر می‌دهد

Adult rat morphine exposure changes morphine preference, anxiety, and the brain expression of dopamine receptors in male offspring

چکیده

1. مقدمه

2. عملیات آزمایش

2.1 حیوانات

2.2 مواد مخدر

2.3 روش آزمایش

2.4 آزمون ماز صلیبی شکل مرتفع (EPM)

2.5 ترجیح مورفین و مصرف

2.6 جمع‌آوری بافت مغز

2.7 استخراج کل DNA و رونویسی معکوس

2.8 پریمرهای PCR ریل تایم

2.9 PCR ریل تایم

2.10 تجزیه و تحلیل آماری

3. یافته‌ها

3.1 زنده ماندن توله موش‌ها

3.2 اندازه‌گیری میزان استرس با آزمون ماز صیلبی شکل مرتفع (EPM)

3.3 ارزیابی جذب محلول مورفین

3.4 بیان گیرنده‌های دوپامین در PFC فرزندان

3.5 بیان گیرنده‌های دوپامین در NAc توله موش‌ها (فرزند)

3.6 بیان گیرنده‌های دوپامین در هیپوکامپ فرزند

3.7 بیان گیرنده‌های دوپامین در استریاتوم

4. بحث

5. نتیجه‌گیری

چکیده

اعتیاد به داروها مانند مواد مخدر نتیجه تعامل فاکتورهای محیطی و ژنتیکی است. نشان داده‌اند که فرزند افراد معتاد خطر بالاتری به اعتیاد دارویی دارند. با این وجود، سازوکارهایی مانند اثرات وراثتی (بین نسلی) داروها مشخص نیست. در این مطالعه اثرات مصرف مورفین در والدین روی اضطراب، ترجیح مورفین و بیان mRNA گیرنده‌های دوپامین توله موش‌های پسر  F1و  F2 بررسی کرده‌ایم. مورفین بصورت بلند مدت به موش‌های نر بالغ و موش‌های ویستار ماده داده شد و 14 روز قبل از جفت‌گیری مصرف آن قطع شد. ترجیح مورفین و رفتار اضطرابی در موش‌های پسر به ترتیب با پارادایم انتخاب دو بطری و ماز صلیبی شکل مرتفع اندازه‌گیری شدند. برای اندازه‌گیری میزان بیان mRNA گیرنده‌های دوپامین در جسم مخطط، ﻧﻮﻛﻠﺌـﻮس اﻛـﻮﻣﺒﻨﺲ، قشر پیش فرونتال و هیپوکامپ حیوانات F1 از Real-time PCR استفاده شد. یافته‌ها نشان داد که موش‌های پسر F1 والدین مواجهه یافته با مورفین در مقایسه با پسرموش‌های والدینی که تحت درمان سالین قرار گرفته بودند ترجیح مورفین و رفتارهای اضطرابی بیشتری داشتند. در پسرموش‌های F1 والدین مورفینی، گیرنده‌های دوپامین D1 و D5 بطور قابل توجهی در قشر پیش فرونتال و ﻧﻮﻛﻠﺌـﻮس اﻛـﻮﻣﺒﻨﺲ افزایش یافت. گیرنده‌های D5 و D2 در هیپوکامپ کاهش یافت. گیرنده دوپامین D4 در جسم مخطط و هیپوکامپ افزایش و در قشر پیش فرونتال کاهش یافت. مواجهه مزمن موش‌های بزرگسال نر و ماده با مورفین قبل از لقاح منجر به بالاتر رفتن ترجیح مورفین و افزایش اضطراب در پسرموش‌های F1 شد اما این حالات در F2 مشاهده نشد. تغییرات بیان گیرنده دوپامین در سیستم پاداش شاید یک مکانیسم دخیل در بروز تغییرات پسر موش‌های F1 باشد. 

1. مقدمه 

اعتیاد به مواد مخدر مانند مورفین اختلالی مزمن است که بر مسیر مزوکورتیکولیمبیک دوپامینرژیک در مغز تاثیر می‌گذارد. در نهایت فعالسازی مسیر منجر به رهاسازی دوپامین در ﻧﻮﻛﻠﺌـﻮس اﻛـﻮﻣﺒﻨﺲ (NAc) (دی چیارا و همکاران، 1998) و تحریک گیرنده‌های دوپامین می‌شود. این گیرنده‌ها در دو دسته اصلی قرار می‌گیرند: گیرنده‌های D1 مانند (D1 و D5) و D2 مانند (D2، D3 و D4) که هر یک از  ژن متفاوتی تولید می‌شوند (سیبلی و همکاران 1993). فعالسازی گیرنده‌های دوپامینی D1- مانند D2- مانند به ترتیب باعث کاهش انگیزه یافتن پاداش و تسهیل خصوصیات تقویتی مواد مخدر اعتیاد آور می‌شوند (لی و همکاران، 2006).

5. نتیجه‌گیری

داده‌های حاصل از این مطالعه نشان داد که مواجهه مزمن والدین با مورفین در موش‌های بالغ قبل از لقاح منجر به ترجیح بالاتر مورفین و افزایش اضطراب در فرزندان پسر F1 می‌شود اما در F2 این چنین نیست. بیان این نکته حائز اهمیت است که مواجهه با مواد مخدر طی بارداری در حیوانات F1 وجود نداشت زیرا مصرف مواد مخدر در والدین دو هفته قبل از جفت‌گیری به صفر رسید. علاوه بر این، یافته‌های ما نشان داد که تغییرات در مشخصات بیان گیرنده‌های دوپامین در مسیر پاداش ممکن است یکی از سازوکارهای دخیل در تغییرات مشاهده شده در حیوانات F1 باشد که می‌تواند عامل ابتلاء به سوء استعمال مواد مخدر در فرزند حیوانات مواجهه یافته با مورفین باشد. 

Abstract

Addiction to drugs, including opioids is the result of an interplay between environmental and genetic factors. It has been shown that the progeny of addict people is at higher risk for drug addiction. However, the mechanisms of such trans-generational effects of drugs are not so clear. Here we have evaluated the effects of parental morphine consumption on anxiety, morphine preference, and mRNA expression of dopamine receptors in F1 and F2 male offspring. Morphine was chronically administered to adult male and female Wistar rats followed by 14-day abstinence before mating. Morphine preference and anxiety-like behavior in the offspring were measured by two-bottle-choice paradigm and elevated-plus maze, respectively. Real-time PCR was used to measure the mRNA expression level of dopamine receptors in the striatum, nucleus accumbens, prefrontal cortex, and hippocampus of F1 animals. The results indicated that F1 but not the F2 male progeny of morphine-exposed parents had a greater preference for morphine, and more anxiety-like behavior compared to the offspring of saline-treated parents. In F1 male progeny of morphine-treated parents, D1 and D5 dopamine receptors were significantly increased in the prefrontal cortex and nucleus accumbens. D5 and D2 receptors were decreased in the hippocampus. D4 dopamine receptor was augmented in striatum and hippocampus and decreased in the prefrontal cortex. Adulthood exposure to chronic morphine in male and female rats before conception leads to higher morphine preference and increased anxiety in F1 but not F2 male progeny. Alterations of dopamine receptor expression in the reward system may be one mechanism responsible for observed changes in F1 offspring.

1. Introduction

Addiction to opioids such as morphine is a chronic disorder that affects the mesocorticolimbic dopaminergic pathway in the brain. Activation of the pathway ultimately leads to dopamine release in the nucleus accumbens (NAc) (Di Chiara et al., 1998) and stimulation of dopamine receptors. These receptors are considered as two main categories: D1-like (D1 and D5) and D2-like (D2, D3, and D4) receptors, each of which is generated from a different gene (Sibley et al., 1993). Activation of D1-like and D2-like dopamine receptors decreases motivation to seek reward or facilitate the reinforcing properties of addictive drugs, respectively (Li et al., 2006).

5. Conclusion

The data of the present study revealed that chronic parental morphine exposure of adult rats before gestation results in higher morphine preference and increased anxiety in their F1 but not F2 male offspring. It is important to highlight that there was no gestational exposure to opioids in the F1 animals because parents were remained drug-free for two weeks prior to mating. Furthermore, our results showed that alterations in the expression profile of dopamine receptors in the reward pathway might be one of the mechanisms involved in observed changes in F1 animals, which could account for susceptibility to opioid abuse in the litter of morphine-exposed animals.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

مواجهه موش بالغ با مورفین ترجیح مورفین، نگرانی، بیان مغزی گیرنده های دوپامین در موش های پسر را تغییر می‌دهد

Adult rat morphine exposure changes morphine preference, anxiety, and the brain expression of dopamine receptors in male offspring

نانوالیاف در دارورسانی مخاطی

Nanofiber in transmucosal drug delivery

چکیده
1- مقدمه
1-1 نانوالیاف: رویکردی برای غلبه بر محدودیت های مسیر مخاطی
1-2 نانوالیاف برای دارو رسانی مخاطی
2- نتیجه گیری

چکیده
 مسیر مخاطی یا ترانسموکوزال به دلیل فیزیولوژی و آناتومی متنوع خود مزایای بسیار و متعددی را برای دارو رسانی موضعی و سیستمیک مواد دارویی فراهم می کند. صرف نظر از مزایای متعدد، پنجره جذب باریک و زمان نگهداشت ضعیف سیستم حامل دارویی از چالش های اصلی برای دست یابی به یک پاسخ درمانی مطلوب می باشند. نانوالیاف به دلیل خواص سطحی منحصر به فرد خود، فرصت های متعددی را برای غلبه بر محدودیت های حامل های سنتی فراهم می کند. در این مقاله مروری، مزایای نانوالیاف به عنوان یک سیستم حامل برای دارو رسانی مخاطی بحث می شوند. هدف اصلی، ارایه دانش دقیق و مفصل در خصوص ویژگی های عملکردی(کارکردی) نانوالیاف الکتروریسی شده می باشد که موجب شده است تا برای دارو رسانی مخاطی مناسب باشد.این مقاله مروری به بررسی پتانسیل نانوالیاف برای دارو رسانیها از طریق مناطق مخاطی مختلف مانند مخاط نازال( بینی)، واژنی و چشمی می پردازد. این مقاله مروری به بحث در خصوص وضعیت فعلی نانوالیاف پرداخته و در مورد مزایای کار های تحقیقاتی مختلف بحث کرده و نتیجه گیری نهایی را ارایه می کند.
1- مقدمه
دارو رسانی مخاطی اشاره به مسیر تجویز دارو دارد که در آن مولکول های دارویی وارد بافت های خاص از طریق غشای مخاطی می شوند. این موارد شامل مسیر هایی نظیر مسیر های باکال، نازال، واژنی، رکتال، چشمی، زیر زبانی و غیره می باشد. مسیر های مخاطی یا ترانس موکوزال دارو رسانی، مزایای منحصر به فردی را برای هر دو دارو رسانی سیستمی و موضعی فراهم می کند. این مزیت ها شامل متابولیسم عبور اولیه و شبکه عروقی غنی می باشد که آن را تبدیل به یک مکان بالقوه برای تجویز دارو به گردش خون سیستمی تبدیل کرده است. هم چنین مسیر مخاطی در درمان بیماری های مخاطی بسیار مفید است زیرا امکان دسترسی مستقیم به بافت های هدف ، بهبود کارایی و کاهش سمیت سیستمی را می دهد. جدا از مزایای فوق الذکر، مسیر مخاطی چالش هایی نظیر کاهش تراوایی، محدود شدن سطح مقطع برای جذب، حفظ ضعیف دارو و سیستم های دارو رسانی در محل جذب می باشد که منجر به کاهش عملکرد حامل دارو رسانی می شود. در طی سال های اخیر، پیشرفت های چشمگیر در خصوص سیستم های حامل دارویی برای دارو رسانی مخاطی انجام شده است. هر یک از سیستم های مخاطی دارای مزایا و محدودیت های خاص خود هستند. با این حال، هیچ یک از سیستم های حامل پتانسیل غلبه بر چالش های پیش روی مسیر مخاطی تجویز دارو ندارند. نانوالیاف، حامل های دارویی با قطر نانو می باشند. نانوالیاف با قطر 100 نانومتر ، دارای سطح مقطع ویژه 1000 متر مربع بر گرم هستند. نانوالیاف به دلیل سطح مقطع بسیار بالای خود مزایای بالقوه را برای دارو رسانی مخاطی ارایه می کنند. نانوالیاف متشکل از پلیمر های زیست تجزیه پذیر متفاوت، مواد طبیعی از طریق الکتروریسی و فرایند سول ژل می باشد. طیف وسیعی از آنتی بیوتیک ها، دارو های ضد سرطانی، پروتئین ها، دی ان ای و ار. ان. ای را می توان در یک داربست نانوالیاف قرار داد.
هر مسیر دارای مزایا و محدودیت های خاص خود است. مسیر باکال را میتوان برای تحویل سیستمی دارو های مختلف استفاده کرد. دارو های تجویز شده از طریق رگ فاسیال یا لینگوال، سیاهرگ ژوگولار داخلی و رگ براکیوسفالیک به گردش خون سیستمیک جذب می شوند. مسیر دارو رسانی باکال مانع از متابولیسم اولین عبور کبدی شده و منجر به افزایش فراهمی زیستی دارو شده و به عنوان یک جایگزین مفید برای تجویز خوراکی دارو ها استفاده می شود(2). در سال های اخیر، مسیر نازال توجه زیادی را برای دارو رسانی سیستمی و موضعی به خود جلب کرده است. جدا از حذف اولین عبور کبدی، جذب سریع دارو موجب تسهیل دارو رسانی مولکول ها از طریق سد های خونی مغزی می شود(3). دارو رسانی چشمی دارای محدودیت های بسیاری نظیر سد های دینامیک و استاتیک( پویا و ایستای) چشم انسان می باشد. به طور کلی دارو هایی را که از طریق مسیر چشمی تجویز می شوند زیست فراهمی پایین را نشان میدهند. رایج ترین شکل دوز که از طریق مسیر چشمی تجویز می شود، از طریق قطره های چشمی است. محدودیت های مسیر چشمی ، تراوایی ضعیف قرنیه، احتباس چشمی، پنجره جذب باریک و تجزیه فیزیولوژیکی در موکوز چشمی است که منجر به محدود شدن جذب دارو می شود. دارو رسانی مبتنی بر نانوفناوری را می توان برای غلبه بر این محدودیت ها استفاده کرد(4).
نانوالیاف پلیمری به دلیل ساختار کارکردی منحصر به فرد خود می توانند برای هر دو دارو رسانی سیستمی و موضعی استفاده شوند. اخیرا، جوشی و همکاران از سیستم های نانوالیاف برای دارو رسانی کنترل شده در درمان پریودنتیت استفاده کرده اند. گزارش شده است که فرمولاسیون توسعه یافته رفتار رهایش کنترل شده را با مقاومت چسب مخاطی خوب نشان می دهد. این مطالعات درون تنی نگه داری حداقل غلظت بازدارنده را در بیش از مدت زمان معین تایید کرد که ویژگی بارز آن می توان به اثر ضد التهابی معنی دار اشاره کرد. به علاوه، مطالعه درون تنی، رفتار انتخابی درمان توسعه یافته را با کاهش اثرات جانبی تایید کرد(5). الکتروریسی امکان تولید نانوبلورهای کامپوزیت و چند لایه با استفاده از پلیمرهای مختلف برای مدولاسیون پاسخ بافت را می دهد. در این دو نوع مختلف از پلیمرها برای ساخت دو لایه مجزا استفاده می شود، هسته داخلی و پوسته بیرونی نشان داد که رهش کنترل شده دارو ها امکان تنظیم کارایی درمانی را می دهد. هوانگ و همکاران از فرایند الکتروریسی هم محور برای به دام انداختن سولفات جنتامایسین و روسورتول در پلیمر قابل جذب زیستی یعنی پلی کاپرولاکتان استفاده مرد. نتایح آزمایش، رهش پایدار هر دو دارو را نشان داد(6). در سال های اخیر، نانوالیاف الکتروریسی شده توجه زیادی را برای دارو رسانی جهت درمان بیماری های مختلف از جمله التهاب، بیماری قلبی و سرطان به خود جلب کرده اند. کاپلان و همکاران نشان دادند که خمیر های نانوالیاف پلیمری زیست تجزیه پذیر حاوی سیس پلاتین دارای پتانسیل درمان برای سرطان ریه م باشند. آن ها یک نانوالیاف کامپوزیتی را با استفاده از پلی کاپرولاکتان و پلی گلیسرول مونوسترات کوکاپرولاکتان تولید کرده و رفتار رهشی پایدار سیسپلاتین را برای دوره بیش از 90 روزه نشان دادند. نتایج آزمایش نشان داد که عود سرطان در مقایسه با دارو های آزاد به طور معنی داری کاهش یافت که این بر پتانسیل نانوالیاف در دارو رسانی محلی برای بهبود پیش آگهی برای بیماران سرطان ریه تاکید دارد. ظرفیت بار گذاری دارو یک عامل کلیدی تعیین کننده پتانسیل سیستم های دارو رسانی است. یافته های قبلی، کارایی بارگذاری بالای نانوالیاف الکتروریسی شده را نشان داد. با این حال کارایی بارگذاری نانوالیاف بستگی به خواص فیزیوشیمیایی دارو ها و پلیمر ها دارد. به طور کلی، بارگذاری دارویی بالا در صورتی انتظار می رود که هر دوی داروها و پلیمر ها دارای الگوی انحلال مشابه باشند. مطالعات اخیر نشان داده است که نانوالیاف کارایی بار گذاری حدود 89 درصد پکلیتاکسل در سیستم حلال کرموفر را نشان می دهد. به علاوه، الکتروریسی یک جایگزین مقرون به صرفه برای تولید نانوالیاف پیوسته است. به علاوه الکتروریسی به همراه فرایند عملیات واحد پیوسته ساده تر شده و امکان افزایش مقیاس آن وجود دارد.

Abstract

Transmucosal route owing to its diverse anatomy and physiology offers numerous advantages for local and systemic delivery of therapeutics. Irrespective of several advantages narrow absorption window and poor retention time of carrier system are the major challenges to achieve desired therapeutic response. Nanofiber due to its unique surface properties provides numerous opportunities to overcome the limitations of conventional vehicles. In this review, the benefits of nanofiber as a carrier system for transmucosal drug delivery are discussed. The aim is to provide detailed understanding of functional features of electrospun nanofiber that make it suitable for transmucosal drug delivery. Review intends to illustrate the potential of nanofibers to deliver drugs via various transmucosal sites like nasal mucosa, intra vaginal and ocular. The review also discusses the current status of nanofiber and explores the benefits of various research works and concludes their results.

1- Introduction

Transmucosal drug delivery refers to the route of drug administration where the drug molecules enter specific tissues through or across the mucosal membrane. These include routes such as buccal, nasal, vaginal, rectal, ocular, sublingual route etc. Transmucosal routes of drug delivery offer distinct advantages for both systemic and local drug delivery. These advantages include possible bypass of first pass metabolism and rich vascular network makes it a potential site for drug administration to systemic circulation. Further transmucosal route is particularly useful in treating mucosal diseases, as it allow direct access to the target tissues, enhance efficacy and reduce systemic toxicity. Apart from the aforementioned advantages, transmucosal route offers formidable challenges like low permeability, limited surface area for absorption, poor retention of the drug and/or delivery systems at the absorption site significantly reduce the performance of drug delivery carrier. In recent years, a significant progress has been made on drug carrier systems for transmucosal drug delivery. Each carrier systems have their own advantages and, limitations. However none of the carrier systems have the potential to overcome the challenges confronting transmucosal route of drug administration. Nanofibers are drug carriers with diameter in nanometer range. Nanofibers with 100 nm diameter offer approximately a specific surface area of 1000 sqm/gram. Nanofibers due to its ultrahigh surface area provide potential advantages for transmucosal drug delivery. Further nanofibers can be made from different biodegradable polymers, natural material via electrospinning and sol–gel process. Wide range of drugs including antibiotics, anticancer drugs, proteins, DNA and RNA can be incorporated into nanofiber scaffold.

Every route has its own advantages and limitations. Buccal route can be used for systemic delivery of various drugs. Drugs administered via buccal route can be rapidly absorbed into the systemic circulation through the deep lingual or facial vein, internal jugular vein, and braciocephalic vein. Buccal route of drug administration prevents drugs from hepatic first pass metabolism leading to high drug bioavailability particularly serve as an useful alternative to oral administration of drugs [2]. In the recent years nasal route has received a great deal of attention for both local and systemic drug delivery. Apart from hepatic first pass elimination, rapid drug absorption and facilitate the delivery of drug molecules across blood brain barrier [3]. The ocular drug delivery has many limitations like dynamic and static barriers of human’s eye. Generally the drugs which are administered through the ocular route shows poor bioavailability. The most commonly used dosage form which is administered through ocular route are eye drops. The limitations of ocular route are poor corneal permeability, preocular retention, narrow absorption window and physiological degradation in the ocular mucosa limits drug absorption. Novel nanotechnology based drug delivery system can be used to overcome these limitations [4].

Polymeric nanofibers owing to their unique functional architect can be used for both systemic and local drug delivery. Recently Joshi and co-workers used nanofiber based systems for the controlled drug delivery in the treatment of periodontitis. It was reported that the developed formulation shows controlled release behaviour with good mucoadhesive strength. The in vivo studies confirmed the maintenance of minimum inhibitory concentration over an extended period of time illustrated by significant anti-inflammatory effect. Furthermore, in-vivo study confirmed selectivity of the developed therapy with reduced side effects [5]. Electrospinning allow producing composite and multilayered nanofiber using different polymers to modulate tissue response. In this two different type of polymers are used to make two distinct layer, the inner core and outer shell demonstrated controlled release of entrapped drug helps to modulate the therapeutic efficacy. Huang et al., used co-axial electrospinning process to entrap Resveratrol and Gentamycin sulphate in bioabsorbable polymer i.e. Polycaprolactone. Experimental results demonstrated sustained release of both the drugs [6]. In recent year’s electrospun nanofiber have gained great attention for delivering drugs used for treatment of different diseases including inflammation, heart diseases and cancer. Kaplan and co-workers revealing the potential of cisplatin loaded biodegradable polymer nanofibrous mash for post-surgical treatment of lung cancer. They have fabricated a composite nanofiber using Polycaprolactone and poly (glycerol monosterate-co-caprolactone) and observed the sustained release behaviour of cisplatin for extended periods up to 90 days. Experimental outcomes further suggested that local recurrence of cancer was significantly reduced compared to free drugs emphasize the potential of nanofibers in local drug delivery to improve prognosis for lung cancer patients [7]. Drug loading capacity is a key factor determines the potential of drug delivery systems. Previous findings establish the high drug loading efficacy of electrospun nanofibers. However drug loading efficacy of nanofibers depends on physiochemical properties of drug and polymers. In general high drug loading would be expected if both drug and polymers have similar solubility pattern. Recent studies demonstrated that nanofibers exhibits substantial loading efficacy of about 89% of peclitaxel in selected solvent system of cremophor. Moreover electrospinning offers an economically viable alternative to produce continuous nanofibers. Further electrospinning aided by continuous unit operation process makes it simple and easy to sacle-up.

نانوالیاف در دارورسانی مخاطی

Nanofiber in transmucosal drug delivery

دگرگونی رشد قشر مخ پس از مواجهه پیش زادی با سیپرمترین و دلتامترین

Alteration of mice cerebral cortex development after prenatal exposure to cypermethrin and deltamethrin

Abstract

Pyrethroids, a group of insecticides with high efficiency, low toxicity and wide spectrum, are used for pest control in agriculture. Here, we administered two representative pyrethroids (cypermethrin and deltamethrin) and an equal volume of vehicle (corn oil) to the pregnant ICR mice. This study investigated the effects of cypermethrin and deltamethrin on cerebral cortex development in mice as well as possible mechanisms in proliferation and differentiation. The results showed that histopathologic change did not occurred in the cerebral cortex using Hematoxylin and Eosin staining, however, the observation of fetuses exposed to cypermethrin and deltamethrin revealed reduction of neuronal proliferation, maturation and differentiation. Moreover, cypermethrin/deltamethrin-induced apoptosis of nerve cell was significantly higher in treated groups than that in control group by using flow cytometry, Western blot and TUNEL. It was worth mentioning that the newborns exposed to cypermethrin and deltamethrin did not showed abnormal neuronal distribution. These findings suggested that prenatal cypermethrin and deltamethrin exposure impaired corticogenesis.

1 Introduction

Chemically synthesized pyrethroids, similar to the natural pyrethroids because of their chemical structure, can affect the function of organs through neurotoxicity (Crago and Schlenk, 2015), endocrine disruption (Jin et al., 2015), abnormal development (Jin et al., 2009) and reproductive toxicity (Wang et al., 2009) in animals. It is now widely used in agricultural pest control and household pest cleanup. The pyrethroids can be classified into type I and type II, and cypermethrin (CP) and deltamethrin (DM) are common pyrethroid II pesticides used worldwide in agriculture, home pest control and disease vector control. In addition, they are considered as an insecticide closely related to human health and food safety (Jin et al., 2015; Singh et al., 2012).

CP and DM accumulate in soil, and traces of them may appear in vegetables, tea, fruits and other foods. CP and DM also have stomach toxicity and brain toxicity (Ncir et al., 2017; Singh et al., 2012). Although long-term exposure to low dose of CP is not enough to cause obvious symptoms of poisoning, the potential damage for reproduction cannot be ignored because of accumulation (Muangphra et al., 2015). CP and DM cause morphometric and structural changes in the genital organs by reducing the number of follicular cells, oocytes and corpora lutea through dose-dependent effects (Marettova et al., 2017; Petr et al., 2013). The previous studies showed that relative toxic potency of six individual pyrethroids for cortical neurons was followed by beta-cyfluthrin, lambda-cyhalothrin, deltamethrin, cypermethrin, bifenthrin and permethrin by disrupting voltage-gated sodium channels and altering cell excitability (Chen et al., 2017; Johnstone et al., 2017; Mohana Krishnan and Prakhya, 2016). In addition, pyrethroids were correlated with carboxylesterase metabolism in liver (Anand et al., 2006), and next generation sequence was used to identify differentially expressed genes for precise molecular mechanisms (Mamidala et al., 2012; Zimmer et al., 2017). Although DM and CP are widely used in human activities, the mechanism of them on cortical neurogenesis remain unclear, so we want to investigate the effect of DM and CP on neuronal progenitor proliferation, cell maturation, neuronal differentiation, apoptosis and neuronal migration in mammalian.

Our results demonstrated that CP/DM exposure inhibited the proliferation of neural precursor cells and neural stem cells, and promoted cell apoptosis in vivo and in vitro. The cell fate decision of newborn neurons was affected by CP and DM, respectively. These findings may be helpful for understanding the neurotoxicity mechanisms of pyrethroids.

مطالعه In vivo و In virto آزمایشگاهی حفاظت عصبی نانو ذرات لیپیدی جامد پر شده با دی متیل فومارات

In vitro and In vivo neuroprotective study of solid lipid nanoparticles loaded with dimethyl fumarate

چکیده

معرفی

مواد و روش ها

مواد

روش ها

آماده سازی SLNs (نانوذرات لیپیدی جامد)

مشخص کردن مقدار بهینه ی DMF (دی متیل فومارات) پر شده در SLN (نانوذارت لیپیدی جامد)

اندازه متوسط ذرات و پتانسیل زتا

درصد راندمان جذب (EE)

آزادسازی دارو در خارج از بدن موجود زنده (شرایط آزمایشگاهی) (In virto)

مشخصات

کشت سلولی و آزمایش MTT

تعیین غلظت بهینه ی H2O2

تعیین فعالیت نوروحفاظتی (حفاظت عصبی)

مطالعات داخل بدن موجود زنده (In vivo)

فعالیت حرکتی

هماهنگی حرکتی (آزمایش روتارد Rotarod test)

آزمایش میدان باز

نتایج و بحث

تعیین مشخصات DMF پرشده در SLNs

آزمایش MTT

فعالیت در داخل موجود زنده (In vivo)

بحث

منابع

چکیده

معرفی: دی متیل فومارات (DMF) یک داروی خوراکی تایید شده توسط FDA است که برای درمان بیماران دارای اسکلروسیز چندگانه یا بیماری ام اس (MS)، مورد استفاده قرار می گیرد. نیمه عمر بیولوژیکی DMF حدودا یک ساعت می باشد، و این ماده سریعا به پیش ساز (متابولیت) فعال مونومتیل فومارات، تجزیه (هیدرولیز) می گردد. هدف مطالعه حاضر، غلبه بر این محدودیت ها، با فرمول بندی و توصیف کردن DMF پر شده در نانوذرات لیپیدی جامد (SLNs) است. مواد و روش ها: DMF ی که SLNs را پر می کند، توسط روش میکرو امولسیون (میسل معکوس) گرم تهیه گردید. اسید استئاریک، به عنوان لیپید و لسیتین سویا به عنوان کولیپید (colipid) استفاده گردیدند. نتایج و بحث: SLNs ترکیب شده (سنتز شده)، میانگین اندازه ی ذره ای 300 نانومتر، شاخص پراکندگیindex) (polydispersityکمتر از 0.3، و ارزش پتانسیل زتا (zeta potential value) 34.89- میکروولت را نمایش می دهد. ارزیابی خارج بافت زنده (In vito) سلول های نوروبلاستومای SH-SY5Y انسانی، یک اثر نورو حفاظتی (حفاظت عصبی) این سیستم های کلوئیدی تحت تنش اکسایشی را، تأکید می کند. DMF پر شده در SLNs، در قابلیت پایداری (زیست پذیری) سلول تحت اثر آب اکسیژنه (H2O2) که مرگ برنامه ریزی شده ی سلولی یا آپوپتوسیز (apoptosis) را تحریک می کرد، افزایش نشان می داد. مدل موش کوپریزونی(cuprizone mouse model)، مبتلا به MS، در ارزیابی اثر DMF پر شده در SLNs، بر پیامدهای حرکتی استفاده گردید. بحث: مطالعه ی خارج موجود زنده (In virto) همچنین، امتیازات حرکتی و هماهنگی تحرکی بهتری در مدل موش کوپریزون برای MS، نمایش داد.

بحث

در مطالعه ی حاضر، نانوذرات لیپیدی جامد کلوئیدی که حاوی دی متیل فومارات هستند، توسط روش میکروامولسیون گرم(داغ)، و با استفاده از سونیکاتور میله ای (probe sonicator) (هموژنایزر التراسونیک میله ای)، ساخته شدند. همان طور که توسط تصاویر میکروسکوپ الکترونی عبوری TEM نشان داده شده است، نانوذرات تولید شده، شکل کروی بدون برآمدگی داشتند. به علاوه، مشخصات(پروفایل) آزادسازی دارو در شرایط آزمایشگاهی، بر یک پروفایل پایدار آزادسازی تأکید می کنند. DMF پرشده در SLNs، همچنین فعالیت حفاظت عصبی (نوروحفاظتی) بر روی سلول نوروبلاست SH-SY5Y، تحت تنش اکسایشی را، به اثبات رساند. در نمونه ی کوپریزونی شده ی موش ویستار برای بیماری MS، فرمولاسیون حاضر امتیازات حرکتی بهتری را به نمایش می گذارد. با در نظر گرفتن این موارد، یافته های ما پیشنهاد می دهد که فورمولاسیون حاضر، توان قابل توجهی در مدیریت و درمان بیماری MS دارد.

Abstract

Introduction: Dimethyl fumarate (DMF) is a FDA approved oral medication used to treat patients with multiple sclerosis (MS). Biological half-life of DMF is about 1 h, and it is rapidly hydrolyzed to its active metabolite monomethyl fumarate. The objective of present study is to formulate and characterize DMF loaded solid lipid nanoparticles (SLNs) to overcome these limitations.
Material and Methods: DMF loaded SLNs were prepared by hot microemulsion and sonication method. Stearic acid was used as lipid and soy lecithin was colipid.
Results and Discussion: The synthesized SLNs offered an average particle size of 300 nm, polydispersity index <0.3, and zeta potential value of −34.89 mv. In vitro evaluation on human neuroblastoma SH-SY5Y cells confirmed to have a neuroprotective effect of these colloidal systems under oxidative stress. DMF loaded SLNs showed to increase cell viability under H2 O2 induced cell apoptosis. Cuprizone mouse model for MS was used to evaluate the effect of DMF loaded SLNs on locomotion score.
Conclusion: In vitro study also confirmed a better locomotion and motor coordination scores in cuprizone mouse model for MS.

CONCLUSION

In the present study, colloidal SLNs containing DMF was fabricated by hot microemulsion method with the use of probe sonicator. The produced nanoparticles were spherical in shape with non-aggregation as evidenced by TEM image. Further, the in vitro drug release profile also confirmed a sustain release profile of the drug. DMF loaded SLNs also proved its neuroprotective activity on SH-SY5Y neuroblast cell under oxidative stress. In cuprizone model of Wistar rat for MS, the present formulation showed better locomotion scores. Taken together, our findings suggest that the present formulation have a significant potential in management and treatment of the disease MS.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

مطالعه In vivo و In virto آزمایشگاهی حفاظت عصبی نانو ذرات لیپیدی جامد پر شده با دی متیل فومارات

In vitro and In vivo neuroprotective study of solid lipid nanoparticles loaded with dimethyl fumarate

آنتی بادیهای مونوکلونال با نشان دار کردن رادیویی با رنیوم 188 برای رادیوایمونوتراپی

Monoclonal Antibodies Radiolabeling with Rhenium-188 for Radioimmunotherapy

• برای دانلود رایگان مقاله انگلیسی با فرمت pdf بر روی عنوان انگلیسی مقاله کلیک نمایید.
• برای خرید و دانلود ترجمه فارسی آماده با فرمت ورد، روی عنوان فارسی مقاله کلیک کنید.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

آنتی بادی مونوکلونال با تکنیک علامت گذاری رادیو اکتیو با رنیم 188 برای رادیویمونوتراپی

Monoclonal Antibodies Radiolabeling with Rhenium-188 for Radioimmunotherapy

• برای دانلود رایگان مقاله انگلیسی با فرمت pdf بر روی عنوان انگلیسی مقاله کلیک نمایید.
• برای خرید و دانلود ترجمه فارسی آماده با فرمت ورد، روی عنوان فارسی مقاله کلیک کنید.