تصویربرداری In Vivo CEST MR از رگزایی تومور مغزی موش U87 با استفاده از ماده کنتراست هدفمند LipoCEST در 7 T

In Vivo CEST MR Imaging of U87 Mice Brain Tumor Angiogenesis Using Targeted LipoCEST Contrast Agent at 7 T

روش ها
کشت های سلولی و مدل حیوانی
معرف های همسنجی LipoCEST
دریافت MRI
پردازش داده
بافت شناسی و میکروسکوپ فلورسنس
نتایج
تعیین خصوصیات LipoCEST و همسنجی MT
تشخیص in vivo در LipoCEST
حساسیت سیگنال LipoCEST در محیط In vivo
دوام و اختصاصیت سیگنال lipoCEST در محیط in vivo
جمع شدن RGD-LipoCEST و αvβ3 در تومورهای مغزی
بحث
نتیجه گیری
منابع

LipoCEST معرف های همسنجی پارامغناطیس پوشیده شده-لیپوزوم (CA) بر پایه انتقال اشباع تبادل شیمیایی هستند که در MRI مولکول های زیستی کاربرد دارد. ویژگی های جذاب آن ها شامل قابلیت سازگاری زیستی، حساسیت زیرنانومولار و امکان عمل روی بیومارکرهای هدف است. ما تصویربرداری MR را با استفاده از lipoCEST هدف که به صورت داخل وریدی تزریق می شد، نشان دادیم. یک lipoCEST کمپلکس های Tm(III را حمل می-کند که با تری پپتید RGD (RGD-lipoCEST) کونژوکه می شود تا پذیرنده های αvβ3 را که در رگزایی تومور دخالت دارند را هدف قرار دهد و با یک lipoCEST غیرکونژوکه مقایسه شود. تومورهای مغزی موش های آزمایشگاهی فاقد غده تیموس بودند و از طریق تزریق داخل مغزی سلول های U87MG انجام شد و در 7 T بعد از تزریق داخل وریدی دو عامل متقابل تصویربرداری صورت گرفت (n=12 برای هر گروه). تبادل اشباع شیمیایی توالی انتقال MSME طی دو ساعت با میانگین فواصل زمانی دریافت 13.5 دقیقه انجام شد. سیگنال انتقال اشباع تبادل شیمیایی در تومور و نواحی جانبی حدود 1% بود، و پس از 2 ساعت به حدود 0.3% کاهش یافت. در حالی که سیگنال RGD-lipoCEST در ناحیه تومور حدود 1.4 % بود و حدود 2 ساعت دوام داشت. رنگ آمیزی  هیستوشیمیایی نشاندهنده یک تجمع RGD-lipoCEST با پذیرنده های αvβ3 در ناحیه تومور است. این نتایج اساس گامی دلگرم کننده به سمت تصویربرداری MRI درون سلولی از رگزایی تومور با استفاده از تزریق داخل وریدی lipoCEST است.

روش ها
کشت های سلولی و مدل حیوانی
همه آزمایش ها بر اساس قواعد سختگیرانه توصیه شده در انجمن اروپایی (609/86) و انجمن ملی فرانسه (848/87) برای مراقبت و استفاده از حیوانات آزمایشگاهی انجام شدند. رده سلولی گلیوما بدخیم در انسان، U87MG از ATCC خریداری شد (Rockville, MD) و در مکمل تعدیل شده Dulbecco در Eagle حاوی سرم جنین گاوی 10% ، گلوتامین 1% و گلوتامیسین 1% کشت شد. کشت ها در محیط کنترل شده با دمای 37 درجه سانتی گراد یا 5% CO2 انکوبه شدند و دو یا سه باردر هفته از آن عبور کردند. تومورهای مغزی با تزریق داخل مغزی سلول های U87MG، 1.2×105 سلول در 2 میکرولیتر به موش های بدون تیموس و دارای نقص ایمنی NU/NU تحریک شدند (Janvier, France). موش ها در ابتدا با مخلوطی از کتامین/زایلازین بیهوش شدند (50/7.5 mg/kg, i.p.) و در داخل یک محفظه قرار گرفتند. یک سوراخ 1 میلی متری در جداره چپ جمجمه ایجاد شد تا اجازه عبور سرنگ همیلتون جهت تزریق سلول های U87MG داده شود. حدود 2-3 هفته بعد، وقتی قطر تومور بین 2 و 5 mm بود، موش ها برای تصویربرداری MR برده شدند.

معرف های همسنجی LipoCEST
LipoCEST با میانگین قطر هیدرودینامیک، dH حدود 170 نانومتر توسط موسسه تحقیقاتی گوربت (آلبانی-سوس بویس، فرانسه) تولید شد (3). هر نانوذره lipoCEST حاوی یک لیپوزوم است که در آن کمپلکسی از تولیوم (4، 7-بیس کربوکسی متیل-1، 4، 7، 10 تترا-آزا سیکلودودکا-1- y1)-استیک اسید، با دو مولکول آب پیوند برقرار کرده است. غلظت لیپید کل حدود 23 mM بود و با کالیبره کردن با عنصر فسفر تایید شد که از طریق اندازه گیری اسپکتروسکوپی گسیل اتمی پلاسمای جفت شده القا شده (ICP-AES) پس از معدنی سازی و از طریق کروماتوگرافی مایع با عملکرد بالا (HPLC) بعد از رسوب لیپوزوم ها در متانول بود. غلظت نهایی اتم های تولیوم TM (III) نیز توسط ICP-AES پس از معدنی سازی تعیین شدند و حدود 13 mM بود. بر اساس این اندازه گیری ها، غلظت کمپلکس های TM (III) به دام افتاده حدود 250 mM محاسبه شد و غلظت نانوذرات موجود در محلول Cn حدود 48 nM بود. غشای لیپوزومی حاوی مخلوطی از لیپیدها بود

آنالیز دارویی زنان مبتلا به فیبروم رحم بر اساس فناوری داده کاوی

Analysis of medication data of women with uterine fibroids based on data mining technology

چکیده

مقدمه

محتوای تحقیقاتی

منابع مقالات

ایجاد دیتابیس

نرم افزارهای آماری و روش های داده کاوی

نتایج تحقیقات

آمار دارویی

تحلیل تاثیر داروها

تحلیل واکنش های دارویی مضر

جمع بندی

منابع

چکیده
     هدف این مقاله، تحلیل کردن مشخصه های تشخیص و درمان زنان با فیبروم رحمی بر اساس تکنولوژی های داده کاوی و قوانین استفاده از داروها می باشد. مقالات بالینی مرتبط با درمان فیبروم های رحمی ارائه شده در زیرساخت های علمی ملی چین (CNKI) از سال 2004 تا 2018 در این مقاله ارزیابی شده است و مقالاتی که با معیارهای مورد نیاز بر اساس معیار بررسی و معیار عدم بررسی مقالات تطابق داشتند، مورد جستجو قرار گرفتند. محتوای نسخه ها نیز در دیتابیس ها ثبت شده و نتایج تکرار داروها، داروهای رایج و قوانین اصلی استفاده از داروها در این مقاله در نظر گرفته شده است و با استفاده از تحلیل قوانین در نرم افزار تحلیل شده است تا بتوان در نهایت به تجزیه و تحلیل قوانین دارویی در پزشکی مدرن برای درمان فیبروم های رحمی دست پیدا کرد. از طریق تحقیق و تحلیل، مشخص شد که داروهای بالینی که به صورت رایج مورد استفاده قرار می گیرند شامل لوپرولینین (GnRH-a) ، دانا زول (آندروژن) ، ژسترونون (پروژستین) ، مییفپریستون (آنتاگونیست گیرنده پروژسترون) و برخی موارد از درمان ترکیبی می باشد. بر اساس تحلیل تکرار داروها، تاثیرات درمانی و عوارض جانبی دارو ها، مشخص شد که استفاده بالینی از مییفپریستون در درمان های فیبروم های رحمی معمولا رایج می باشد که این دارو باعث شکل گیری تاثیر محسوس همراه با عوارض جانبی خفیف می شود به همین دلیل بهتر است که این دارو در شرایط بالینی بیشتر مورد استفاده قرار گیرد. ازین رو، نتایج این مطالعه میتواند مبانی جدیدی ار برای تحقیقات بالینی و مبنایی برای پزشکی سنتی چینی در درمان فیبروم های رحمی ایجاد کند اما هنوز هم نیازمند اعتبار سنجی توسط تفسیر متخصص ها، تحقیقات آزمایشی و روش های دیگر می باشد.

محتوای تحقیقاتی
منابع مقالات
     ما در این تحقیق صفحه اصلی CNKI را باز کرده و سپس با استفاده از قسمت جستجوی پیشرفته، کار خودمان را انجام دادیم. عبارت جستجوی «متن کامل» در این تحقیق انتخاب شد و کلمات تحقیقاتی نیز شامل «فیبروم های رحمی» و «پزشکی» بودند. ما از روش تطابق فازی استفاده کردیم و از روش توالی زمانی بهره بردیم. عبارت جستجو نیز در بازه های زمانی 1 ژانویه 2004 تا 31 دسامبر 2018 انتخاب شد و بقیه تنظیمات نیز به صورت پیش فرض اعمال شدند. از سال 2004 تا 2018 ،تعداد 1152 مقاله پزشکی مرتبط با درمان فبیروم های رحمی در پزشکی غربی در CNKI شناسایی شد. بر اساس معیار بررسی و معیارهای عدم بررسی این مقالات، تعداد 328 مقاله که مطابق با الزام های تحقیقاتی مورد نیاز ما بودند انتخاب شدند.

     معیار بررسی مقالات: گزارش های بالینی و یا آزمایش های بالینی در رابطه با درمان فیبروم های رحمی با پزشکی جامع چینی و غربی و یا پزشکی سنتی چینی؛ آزمایش های متخصص ها ( با نسخه کامل)؛ و مقالات در رابطه با داروهای تجویز شده در دوز های خاص. معیار عدم بررسی مقالات: مقاله های مرتبط با پیش گیری بازگشت فیبروم های رحمی بعد از جراحی؛ مقالاتی که در آن ها داروهای تجویز شده منتشر نشده اند و یا مقالاتی که داروهای تجویز شده در آن ها دقیق نیستند؛ مرور مقالات و آزمایش های حیوانی؛ مقالات مرتبط با تنقیه و اسعمال خارجی درمان های TCM؛ مقالاتی که نسخه های دارویی آن ها تکراری هستند؛ و گزارش های مقالات در رابطه با درمان فیبروم های رحمی بدون استفاده از پزشکی سنتی چینی.

ایجاد دیتابیس
     بر اساس شرایط پویش بالا، نسخه هایی که مطابق با الزام این مقاله بودند شناسایی شدند. سپس ما از اکسل استفاده کردیم تا بتوانیم دیتابیس نسخه های مورد استفاده برای فیبروم های رحمی را ایجاد کیم. تعداد کلی دو گروه از دیتابیس ها در این مقاله ایجاد شد. دیتابیس اول یک دیتابیس عمومی بود که شامل پنج آیتم از تعداد نسخه ها، نام نسخه ها، منبع نسخه ها و نشانه های بیماری و پزشکی سنتی چینی بود. دیتابیس دوم نیز یک دیتابیس در رابطه با نسخه های دارویی بود که از پزشکی سنتی چینی ایجاد شده بود و بر اساس این موضوع ثبت شده بود که آیا روش پزشکی خاصی در نسخه ها دیده می شود یا خیر که حضور این موضوع بر اساس پارامتر T مشخص می شد و غیاب این روش نیز به صورت F مشخص می شد. این کتابخانه از اطلاعات قابلیت تحلیل در SPSS20.0 و SPSS Modeler14.1 برای توصیف های آماری را داشت و می شد برای مدل سازی از آن ها استفاده کرد.

آنکولوژی ریاضی کسری: امکان استفاده از حساب دیفرانسیل مرتبه غیرصحیح در مدل های میان رشته ای

Fractional Mathematical Oncology: On the potential of non-integer order calculus applied to interdisciplinary models

چکیده

1. مقدمه

2. مقدمه ای بر تومورشناسی ریاضیاتی

3. مدل های قطعی و پیوسته

4. مدل های تصادفی و برپایه سلول: رشد تومور تحت مدل های گسسته

5. تومورشناسی بر پایه ریاضیات کسری

5.1. پایه تئوری حساب دیفرانسیل کسری

5.2- مدل های کسری در ارتباط با سرطان

6. مدل های کسری هیبریدی نوین

7. نکات پایانی

اعلان تعارض منافع

تقدیر و تشکر

مراجع

چکیده

 تومورشناسی ریاضیاتی به بررسی پدیده های در ارتباط با سرطان از طریق مدل های ریاضی فراگیر می پردازد. از این رو رویکردهای میان رشته ای شامل مفاهیم گوناگون از زیست شناسی تا علوم مواد، موجب درکی عمیق تر از سیستم های بیولوژیکی وابسته به بیماری می گردد. در این راستا حساب دیفرانسیل کسری (منسوب به مراتب غیرصحیح) شاخه ای از آنالیز ریاضی می باشد که به کمک ابزارهای آن می توان پدیده های پیچیده در مقیاس های متفاوت زمانی و مکانی را توصیف نمود. مدل های مرتبه کسری امکان توصیف و درک بهتر جزئیات تومورشناسی و عوامل بالقوه موثر در حوزه های تصمیم گیری مانند رشد تومور، تکنیک های تشخیص اولیه و روش های درمانی اختصاصی را فراهم می آورد. تحقیق حاضر با دنبال کردن یک دیدگاه پدیدارشناختی (مانند روش های مکانیکی) به بررسی جنبه های گوناگون تومورشناسی بر پایه ریاضیات کسری پرداخته و به مرور و بحث دستاوردهای جدید این حوزه با توجه به کاربردهای آتی آن ها می پردازد. 

1. مقدمه

سرطان شامل گروهی از بیماری ها بوده که از جهش غیرنرمال سلول ها نشات گرفته و امکان ظهور آن در تمامی ارگان ها و بافت های بدن وجود دارد. این بیماری دومین علت مرگ و میر در جهان بوده و نرخ زنده ماندن در این بیماری تا حد زیادی به تشخیص به موقع و کیفیت درمان بستگی دارد (سازمان بهداشت جهانی، 2020). حوزه های تومورشناسی آزمایشگاهی، تکنیک های شامل زیست شناسی مولکولی و به تازگی علوم ژنتیک بیشترین پروژه های تحقیقاتی در این موضوع را شامل شده و موجب افزایش دانش پیرامون مشخصه یابی بدخیمی تومور، تشخیص و درمان بیماری می شوند (گاتنبای  و مائینی ، 2003). استفاده از فیزیک و ریاضی در موضوعات مربوط به سرطان در چند دهه گذشته افزایش یافته و موجب پیدایش حوزه تحقیقی جدیدی شده است (بیرن ، 2010؛ راکن  و اسکات ، 2019).

7. نکات پایانی

 برخی ابزارهای ریاضیاتی هم چنان در حال پیدا کردن مسیر خود در حوزه زیست شناسی نظری بوده و حساب دیفرانسیل کسری (به عنوان نمونه مرتبه غیرصحیح) نیز یکی از این موارد می باشد که جنبه های فلسفی و تاریخی آن توجهات زیادی را به خود جلب کرده است. کاربرد حساب دیفرانسیل کسری، همان طور که در این مرور مورد بحث قرار گرفت، به عنوان یک رویکرد قوی و استراتژیک مدل سازی بوده که به فرصت ها و چالش های احتمالی موجود در تومورشناسی ریاضیاتی می پردازد. تومورشناسی بر پایه ریاضیات کسری در کنار دارا بودن فواید شناخته شده تست یا بازتولید مربوط به سناریوهای سیلیکو (که در آزمایش های متناظر بی فایده و یا حتی غیرممکن می باشند)، توانایی کار کردن آسان در مقیاس های ناهمگن، هم چنین بررسی آثار حافظه و دوره های نهفتگی مربوط به شروع و رشد تومور را دارند.

Abstract

Mathematical Oncology investigates cancer-related phenomena through mathematical models as comprehensive as possible. Accordingly, an interdisciplinary approach involving concepts from biology to materials science can provide a deeper understanding of biological systems pertaining the disease. In this context, fractional calculus (also referred to as non-integer order) is a branch in mathematical analysis whose tools can describe complex phenomena comprising different time and space scales. Fractional-order models may allow a better description and understanding of oncological particularities, potentially contributing to decision-making in areas of interest such as tumor evolution, early diagnosis techniques and personalized treatment therapies. By following a phenomenological (i.e. mechanistic) approach, the present study surveys and explores different aspects of Fractional Mathematical Oncology, reviewing and discussing recent developments in view of their prospective applications.

1. Introduction

Cancer embodies a group of diseases that emerge from abnormally mutated cells and can appear in almost any body organ or tissue. It is the second leading cause of death worldwide and survival rates are profoundly related to timely access to quality diagnosis and treatment (World Health Organization, 2020). Experimental oncology and techniques involving molecular biology and, more recently, genetics have dominated most research projects on the subject, increasing the knowledge on malignancies characterization, diagnostic and treatment (Gatenby and Maini, 2003). In the last few decades, physics and mathematics have been increasingly applied to cancer-related problems, thus giving rise to a new research area (Byrne, 2010; Rockne and Scott, 2019).

7. Concluding remarks

There are tools in Mathematics still waiting to establish their way in Theoretical Biology and such is the case of fractional (i.e. non-integer order) calculus, whose historical and philosophical aspects have attracted growing interest. As addressed and discussed in the present review work, the application of fractional calculus indeed arises as powerful and strategic modeling approach in view of prospective challenges and opportunities in Mathematical Oncology. Besides wellknown advantages of either testing or reproducing different in silico scenarios (which could be impractical or even impossible via corresponding in vitro experimentation), Fractional Mathematical Oncology can straightforwardly deal with heterogeneous scales, memory effects and/or dormancy periods related to tumor onset and development.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

آنکولوژی ریاضی کسری: امکان استفاده از حساب دیفرانسیل مرتبه غیرصحیح در مدل های میان رشته ای

Fractional Mathematical Oncology: On the potential of non-integer order calculus applied to interdisciplinary models

درمان ترکیبی حساس به محرک برای رفع مقاومت دارویی ایجاد شده بدلیل غیرفعال شدن p53

A stimuli-responsive combination therapy for recovering p53-inactivation associated drug resistance

چکیده
1- مقدمه
2- مواد و روش ها
2-1- مواد و ابزار
2-2- کشت سلول و ترکیب اسفروئید تومور 3D
2-3- توصیف اسفروئیدهای تومور 3D با استفاده از SEM
2-4- سنجش رنگ آمیزی زنده/مرده اسفروئیدهای تومور 3D
2-5- سنجش زیست پذیری سلولی سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D با استفاده از سنجش MTT
2-6- سنجش زیست پذیری سلولی سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D با استفاده از فلوسیتومتری
2-7- جذب DOX در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
2-8- ارزیابی چرخه سلولی
2-9- تجزیه و تحلیل لکه وسترن
2-10- آماده سازی و توصیف LipD/M@CMCS
2-11- آزادسازی دارو از LipD/M@CMCS
2-12- جذب LipD/M@CMCS در سلولهای 2D در pH 6-5 و pH 7-4
2-13- توزیع بیولوژیکی داخل بدن
2-14 تاثیرات ضدتوموری LipD/M@CMCS در داخل بدن
2-15- تحلیل آماری
3- نتایج و بحث
3-1 تولید و توصیف اسفروئیدهای تومور 3D HepG2
3-2- ارزیابی حساسیت DOX در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
3-3- جذب سلولی DOX در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
3-4- توزیع چرخه سلولی در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
3-5- بیان p53 در سلولهای 2D و اسفروئیدهای تومور 3D
3-6- درمان ترکیبی با مهارکننده MDM2 و DOX
3-7- آماده سازی و توصیف LipD/M@CMCS حساس به pH
3-8- تاثیرات ضدسرطانی LipD/M@CMCS درشرایط آزمایشگاهی
3-9- اثر ضدتومور LipD/M@CMCS در داخل بدن
4- نتیجه گیری

چکیده

مقاومت دارویی یک مانع بزرگ در درمان سرطان است، که باعث ترغیب به ایجاد راهبردهای درمانی موثر می شود. تخریب p53 بواسطه MDM2، برای اولین بار به عنوان یک عامل قطعی در ایجاد مقاومت دوکسوروبیسین (DOX) در اسفروئیدهای تومور HepG2 شناخته شد، که می تواند بطور موثری با مهارکننده MDM2 یعنی MI-773 معکوس شده و درنهایت باعث بهبود تاثیرات ضد سرطانی آن شود. بنابراین یک ترکیب لیپوزومی حساس به pH از DOX و MI-773 (LipD/M@CMCS) به منظور بازیابی مقاومت DOX بواسطه p53 در کارسینوم سلول های کبدی ایجاد شد. LipD/M@CMCS از لیپوزوم های کاتیونی پوشش یافته با کربوکسی متیل کیتوزان (pI=6.8) تشکیل شده است، و در شرایط فیزیولوژیک (pH 6.5) پایدار می باشد، اما در ریزمحیط های اسیدی تومور (pH 6.5) با سرعت شدیدی به لیپوزوم های کاتیونی تبدیل شده و باعث شفافیت تومور و تقویت جذب سلولی می شود. نشان دادیم که LipD/M@CMCS نه تنها باعث آپوپتوز سلولی در اسفروئیدهای تومور HepG2 می شود، بلکه با کمترین عوارض ناخوشایندی بطور قابل ملاحظه ای باعث مهار رشد تومور می شود. بطور خلاصه، تنظیم انتخابی MDM2 در سلول های سرطانی یک راهبرد امیدوارکننده جهت غلبه بر مقاومت DOX می باشد، و می تواند نگرشی نسبت به مدیریت تومورهای بدخیم ارائه دهد.

1- مقدمه
کارسینوم سلول های کبدی (HCC) یکی از شایع ترین تومورهای بدخیم است که وقوع آن نیز در سطح جهانی رو به افزایش است (1). اگرچه روش های درمانی متعددی جهت مدیریت HCC ارائه شده است، اما شیمی درمانی هنوز بهترین انتخاب برای بیشتر بیماران است. دوکسوروبیسین (DOX)، به عنوان عمل شیمی درمانی خط مقدم، دارای تاثیرات ضد توموری موثری بر روی HCC بوده و بقای بیمار را بطور قابل ملاحظه ای افزایش می دهد. هرچند ویژگی های ضدسرطانی آن به دلیل ظهور مقاومت دارویی به هنگام درمان، محدود می شود (3،4). بنابراین، شناسایی سازوکار مقاومت دارویی در تومور می تواند باعث ارائه یک راهبرد دقیق برای ایجاد روش های درمانی موثر جهت مقابله با مقاومت درمانی شود.

4- نتیجه گیری
در این مقاله، متوجه شدیم که اسفروئید تومور HepG2 در طول درمان با DOX با کاهش p53 سریعا باعث ایجاد مقاومت دارویی می شود، که برای اولین بار این موضوع را میتوان با درمان مشترک بوسیله مهارکنندگان MDM2 و Mi-773 حل کرد. سپس یک ترکیب لیپوزومی حساس به pH از DOX و MI-773 (LipD/M@CMCS) برای غلبه بر مقاومت DOX تولید کردیم. LipD/M@CMCS در ریزمحیط های اسیدی تومور به لیپوزوم های کاتیونی تبدیل می شود، که باعث شفافیت تومور و تقویت جذب سلولی می شود. مطالعات داخلی ضد تومور نشان می دهد که LipD/M@CMCS در مقایسه با DOX آزاد و MI-773 و LipD@CMCS باعث تقویت اثربخشی درمانی شده و به مقاومت دارویی غلبه کرده و مسمومیت سیستمی را کاهش می دهد. با توجه به این نتایج امیدوارکننده، درمان ترکیبی محرک پذیر توسط DOX و MI-773 یک راهبرد قدرتمند برای مدیریت تومورهای بدخیم است.

Abstract

Drug resistance is a major hindrance in the anticancer treatment, which encourages the development of effective therapeutic strategies. For the first time, MDM2-mediated p53 degradation was identified as a critical factor for developing acquired resistance of doxorubicin (DOX) in HepG2 tumor spheroids, which could be effectively reversed by MDM2 inhibitor MI-773, thereby improving anticancer effects. Therefore, a pH-sensitive liposomal formulation of DOX and MI-773 (LipD/M@CMCS) were developed for recovering p53-mediated DOX resistance in hepatocellular carcinoma. LipD/M@CMCS were composed of cationic liposomes covered with carboxymethyl chitosan (pI = 6.8), and were stable in the physiological condition (pH 7.4), but rapidly converted to cationic liposomes in tumor acidic microenvironment (pH 6.5), endowing them with tumor specificity and enhanced cellular uptake. We showed that LipD/M@CMCS could not only effectively induce cell apoptosis in HepG2 tumor spheroids, but significantly inhibit tumor growth with minimal adverse effects. In summary, selective regulation of MDM2 in cancer cells is a promising strategy to overcome DOX resistance, and may provide a perspective on the management of malignant tumors.

1- Introduction
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancies, and its incidence appears rapidly increasing worldwide [1]. Although various treatments have been applied in the management of HCC [2], chemotherapy still remains the top therapeutic choice for most patients. Particularly, doxorubicin (DOX), as the first-line chemotherapeutic agent, shows effective antitumor effects on HCC, and significantly prolongs patient survival. However, its anticancer efficacy is limited due to the frequent emergence of drug resistance during the treatment [3,4]. Therefore, identifying the mechanism of drug resistance developed in tumor may provide a precise strategy for developing effective treatments aimed to fight the therapeutic resistance.

4- Conclusion
In this work, we have identified that HepG2 tumor spheroids rapidly develop acquired drug resistance during DOX treatment by down-regulating p53, which could be recovered by co-treatment with MDM2 inhibitor MI-773, for the first time. We therefore developed a pH-sensitive liposomal formulation of DOX and MI-773 (LipD/M@CMCS) for overcoming acquired DOX resistance. LipD/M@CMCS converted to cationic liposomes in acidic tumor microenvironment, thereby endowing them with tumor specificity and improved cellular uptake. Particularly, in vivo antitumor studies showed that LipD/M@CMCS improved therapeutic efficacy, overcomed drug resistance and reduced systemic toxicity, in comparison of free DOX with MI-773 and LipD@CMCS. Given these encouraging results, stimuli responsive combination therapy of DOX and MI-773 represents a potent therapeutic strategy for the management of malignant tumors.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

درمان ترکیبی حساس به محرک برای رفع مقاومت دارویی ایجاد شده بدلیل غیرفعال شدن p53

A stimuli-responsive combination therapy for recovering p53-inactivation associated drug resistance

شبکه های عصبی پیچشی نیروی دوگانه برای تقسیم بندی دقیق تومور مغزی

Dual-force convolutional neural networks for accurate brain tumor segmentation

چکیده

1. پیشگفتار

2. کارهای مربوطه

2.1. معماری‌های CNN

2.2. روش‌های پس از پردازش

3. شبکه‌های نیروی دوگانه

3.1. مرور مختصری از خطوط پایه

3.2. DeepMedic چند سطحی

3.3. شبکه‌های نیروی دوگانه

3.4. تابع زیان مبتنی بر توزیع برچسب

3.5. پس از پردازش

4. آزمایش‌ها

4.1. مجموعه داده‌ها

4.2. جزئیات پیاده‌سازی

4.3. معیارهای ارزیابی

4.4. مقایسه عملکرد بین DeepMedic و MLDeepMedic

4.5. اثربخشی روش پس از پردازش مبتنی بر DFN و MLP

4.6. مقایسه با پیشرفته‌ترین روش‌ها

4.7. تجزیه و تحلیل پیچیدگی

5. نتیجه‌گیری

چکیده

 تقسیم‌بندی تومور مغزی از اسکن‌های تصویربرداری رزونانس مغناطیسی، برای هر دوی تشخیص و درمان سرطان مغزی، حیاتی است. به طور گسترده‌ای پذیرفته شده است که تقسیم‌بندی دقیق بستگی به اطلاعات چند-سطحی دارد. با این حال، معماری‌های عمیق موجود برای تقسیم‌بندی تومور مغزی موفق به تشویق صریح مدل‌ها به یادگیری ویژگی‌های سلسله مراتبی با کیفیت بالا نمی‌شوند. در این مقاله، مجموعه‌ای از رویکردها را برای افزایش کیفیت ویژگی‌های سلسله مراتبی شناخته شده ارائه می‌دهیم. نقش ما ادغام چهار جنبه است. اولا، به منظور استفاده از اطلاعات چند-سطحی برای تقسیم‌بندی دقیق‌تر، مدل محبوب DeepMedic را به Multi-Level DeepMedic توسعه می‌دهیم. دوما، طرحواره آموزشی نیروی دوگانه جدیدی را برای ارتقاء کیفیت ویژگی‌های چند-سطحی آموخته شده از مدل‌های عمیق ارائه می‌دهیم. این طرحواره، طرح آموزشی کلی است و می‌توان آن را در بسیاری از معماری‌های موجود، از قبیل DeepMedic و U-Net اعمال کرد. سوما، یک تابع زیان مبتنی بر توزیع برچسب را به عنوان رده‌بندی کننده کمکی برای تشویق لایه‌های سطح بالای مدل‌های عمیق به یادگیری اطلاعات انتزاعی‌تر طراحی می‌کنیم. در نهایت، یک رویکرد جدید پس از پردازش مبتنی بر ادراک چند-لایه‌ای  را برای اصلاح نتایج پیش‌بینی مدل‌های عمیق پیشنهاد می‌دهیم. آزمایش‌های گسترده‌ای روی دو مورد از جدیدترین مجموعه داده‌های تقسیم‌بندی تومور مغزی، یعنی، BRATS 2017 و BRATS 2015، انجام شده است. نتایج مربوط به این دو مجموعه داده نشان می‌دهند که رویکردهای ارائه شده به طور مداوم عملکرد تقسیم‌بندی دو مدل عمیق محبوب را ارتقا می‌بخشند. 

5. نتیجه‌گیری

تقسیم‌بندی دقیق تومور مغزی بستگی به اطلاعات چند سطحی دارد. با این حال، مدل‌های عمیق موجود به طور صریح کیفیت ویژگی‌های سلسله مراتبی آموخته شده را تضمین نمی‌کنند. در این مقاله، یک استراتژی آموزشی نیروی دوگانه را برای تشویق صریح مدل‌های عمیق به یادگیری ویژگی‌های چند سطحی با کیفیت بالا ارائه می‌دهیم. این امر به وسیله یک تابع زیان مبتنی بر توزیع برچسب برای یادگیری اطلاعات معنایی انتزاعی و یک تابع زیان softmax برای تقسیم‌بندی با استفاده از ویژگی‌های چند سطحی تحقق می‌یابد. استراتژی آموزشی نیروی دوگانه را می‌توان در بسیاری از شبکه‌های محبوب از قبیل Deep-Medic و U-Net اعمال کرد. اِعمال استراتژی ارائه شده در مدل‌های عمیق تنها به طور جزئی پیچیدگی زمانی و فضایی را در حین آموزش افزایش می‌دهد. علاوه‌براین، همچنین یک روش پس از پردازش مبتنی بر MLP را ارائه می‌دهیم که می‌تواند به طور خودکار قوانین پردازش را از داده‌ها، به جای خلاصه‌سازی دستی، یاد بگیرد. آزمایش‌های گسترده روی دو مورد از جدیدترین پایگاه‌های داده تقسیم‌بندی تومور مغزی، کارایی و اثربخشی رویکردهای ارائه شده را تایید می‌کنند. یکی از کمبودهای روش پس از پردازش مبتنی بر MLP این است که فرایند آموزشی آن جدای از فرایند آموزشی DFN است؛ بنابراین، چارچوب کلی کاملا انتها-به-انتها نیست. در آینده، قابلیت تقسیم‌بندی معماری تقسیم‌بندی را بهبود خواهیم بخشید به طوری که بتوان از مرحله پیش پردازش جداگانه جهش کرد. 

Abstract

Brain tumor segmentation from Magnetic Resonance Imaging scans is vital for both the diagnosis and treatment of brain cancers. It is widely accepted that accurate segmentation depends on multi-level information. However, exiting deep architectures for brain tumor segmentation fail to explicitly encourage the models to learn high-quality hierarchical features. In this paper, we propose a series of approaches to enhance the quality of the learnt hierarchical features. Our contributions incorporate four aspects. First, we extend the popular DeepMedic model to Multi-Level DeepMedic to make use of multi-level information for more accurate segmentation. Second, we propose a novel dual-force training scheme to promote the quality of multi-level features learnt from deep models. It is a general training scheme and can be applied to many exiting architectures, e.g., DeepMedic and U-Net. Third, we design a label distribution-based loss function as an auxiliary classifier to encourage the high-level layers of deep models to learn more abstract information. Finally, we propose a novel Multi-Layer Perceptron-based post-processing approach to refine the prediction results of deep models. Extensive experiments are conducted on two most recent brain tumor segmentation datasets, i.e., BRATS 2017 and BRATS 2015 datasets. Results on the two databases indicate that the proposed approaches consistently promote the segmentation performance of the two popular deep models.

5. Conclusion

Accurate brain tumor segmentation depends on multi-level information. However, existing deep models do not explicitly guarantee the quality of the learnt hierarchical features. In this paper, we propose a dual-force training strategy to explicitly encourage deep models to learn high-quality multi-level features. This is realized by a label distribution-based loss function to learn the abstract semantic information and a softmax loss function for segmentation using multi-level features. The dual-force training strategy can be applied to many popular networks, e.g., DeepMedic and U-Net. Applying the proposed strategy to deep models only slightly increases the time and space complexity while training. Besides, we also propose an MLP-based post-processing method that can automatically learn post-processing rules from data rather than manual summarization. Extensive experiments on two most recent brain tumor segmentation databases justify the efficiency and effectiveness of the proposed approaches. One shortage of the MLP-based post processing method is that its training process is separated from that of DFN; therefore, the entire framework is not completely end-to-end. In the future, we will further enhance the segmentation capability of the deep architecture, so that a separate post-processing stage can be skipped.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

شبکه های عصبی پیچشی نیروی دوگانه برای تقسیم بندی دقیق تومور مغزی

Dual-force convolutional neural networks for accurate brain tumor segmentation

نشانگرهای زیستی حالت ردوکس تومور در پاسخ به تلفیق مسیرهای آنتی اکسیدانی گلوتاتیون و تیوردوکسین

Biomarkers of tumor redox status in response to modulations of glutathione and thioredoxin antioxidant pathways

چکیده

مقدمه

مواد و روش ها

لاین های سلولی

زنوگرافت در شرایط in vivo

شیمیایی

تیمار دارویی

اندازه گیری EPR در محیط آزمایشگاه

اندازه گیری فلوئورسنت دینامیک ردوکس در محیط آزمایشگاه

آدنوویروس ها

آلودگی با آدنوویروس و درمان

اندازه گیری دینامیک نسبت فلوئورسانس 1- (mt‐)roGFP

اندازه گیری گلوتاتیون درون سلولی

آنالیز ظرفیت آنتی اکسیدانی کل در محیط آزمایشگاه

اندازه گیری EPR در شرایط in vivo

آنالیز آماری

نتایج

ارزیابی مهار هدف

تشخیص تغییرات ردوکس تومور با استفاده از پروب های سیتوزولی در محیط آزمایشگاه

تشخیص تغییرات ردوکس تومور با استفاده از پروب های میتوکندریایی در محیط آزمایشگاه

تشخیص تغییرات ردوکس تومور با استفاده از mito-tempo در شرایط in vivo

بحث

منابع

چکیده

توانایی سلولهای مرکزی سرطان برای حفظ محیط درون سلولی که شدیدا کاهش یافته وابسته به میزان هجوم آن و مقاومت داروها است. سیستم گلوتاتیون و تیوردوکسین برای تنظیم ممانعت ورود ROS ها در فیزیولوژی سلول و برای تحریک اولیه ی تومور و پیشرفت آن، با یکدیگر همکاری می کنند، مسیرهای گلوتاتیون و تیردوکسین به عنوان هدف جدید در سرطان پدیدار شده است. روش های آزمایشگاهی برای تشخیص تغییرات در وضعیت ردوکس تومور در پاسخ به مسیرهای گلوتایتون و تیوردوکسین بوسیله ی مقایسه ی پروب های رزونانس پارامغناطیسی الکترون(EPR) نیتروکساید ردوکس میتوکندریایی و سیتوزولی و تست اعتبارسنجی متقاطع فلوئورسنت دینامیک ردوکس  اندازه گیری می شود. بدین منظور، اثر تلفیق کنندگی گلوتاتیون بر بوتیونین سولفوکسیمین(BSO) و مهارکنندگی تیوردوکسین ردوکتاز بر اورانوفین در محیط آزمایشگاه با استفاده از پروب های EPR و roGFP در سلول های سرطان گردن و سینه بررسی شد. در شرایط in vivo موشهایی که دارای زنوگرافت سرطان سینه یا گردن بودند، با تنظیم کننده های گلوتاتیون و تیوردوکسین تیمار شده و با استفاده از پروب چرخش mito-TEMPO بررسی گردیدند. اطلاعات ما به وضوح حاکی از اهمیت استفاده از پروب های چرخشی هدفمند میتوکندریایی برای تشخیص تغییرات در وضعیت ردوکس تومور تحریک شده بوسیله ی تغییردهنده های ردوکس می باشد. بعلاوه باید اعتبار پروب های چرخشی mito- TEMPO درشرایط in vivo از طریق روش های متناوب در شرایط in vivo باید بررسی شود. با این وجود مشخص شده است که پروب چرخشی استفاده شده در شرایط in vivo در زنوگرافت ها، به تغییرات وضعیت ردوکس حساسیت دارند.

مقدمه

سلول های سرطانی میزان تولید گونه های اکسیژن فعال را در مقایسه با سلول های عادی افزایش می دهند(1). گزارشات پیشنهاد می کنند که بوسیله ی سطح میانه ای از ROS، سلول های سرطانی می توانند ROS را در غلظت خاصی که برای پیشرفت تومور ضروری است حفظ کنند(2،3). توانایی سلول های سرطانی مرکزی برای حفظ محیط کاهش یافته ی درون سلولی شدیدا وابسته به مقاومت دارویی و هجوم تومور می باشد(4،5). در بیماران، بیان سطح ژن های آنتی اکسیدان انسانی و نشانگرهای اکسیداتیو وابسته به هجوم تومور و تشخیص ضعیف در بیماران آدنوکارسینومای ریه در مراحل اول است(6). همچنین پارامترهای ردوکس تومور با استفاده از تعیین 62Cu‐ATSM PET در بیماران مبتلا به سرطان گردن و سینه اندازه گیری شد(7).  بررسی این مورد اخیرا نشان داد که نسبت اکسیداز برخلاف کاهش گلوتاتیون شدیدا وابسته به کنترل ناحیه ی تومورهای HNSCC است(8). نهایتا اینکه، آنالیز 25 گروه از بیماران مبتلا به سرطان سینه نشان داد که بیان زیاد تیوردوکسین و گلوتاتیون و تیوردوکسین ردوکتاز با کاهش شانس زندگی، افزایش شانس کاهش متاستاز و زندگی بدون بیماری در ارتباط است(9). دیگر مطالعات ارتباط زیادی میان سرطان سلول های ریه (10) و کولورکتال(11) را نشان دادند.

بحث

برخلاف سایر تکنیک ها، پروب های چرخشی، توانایی تصویر برداری از وضعیت ردوکس تومور در شرایط in vivo را با استفاده از تصویربرداری EPR یا MRI دارند.(35، 36). اطلاعات ما دو نکته ی مهم در رابطه با تشخیص تغییرات وضعیت ردوکس تومور با استفاده از پروب های چرخشی را نشان می دهد: 1) اهمیت استفاده از پروب های چرخشی با هدف میتوکندریایی برای تشخیص تغییرات در وضعیت ردوکس تومور که در مطالعه ی حاضر در شرایط آزمایشگاه مشخص شد و 2) شناسایی پتانسیل نشان گرهای زیستی ردوکس در پاسخ به تغییرات سیستم گلوتاتیون یا تیوردوکسین در محیط in vivo. با اینکه توانایی داروها برای مقابله با وضعیت ردوکس تومور با استفاده از دوز گلوتاتیون و کیت غیرتخصصی TCA بدست آمد، اطلاعات ما نشان می دهد که پروب چرخشی سیتوزولی tempol برخلاف پروب چرخشی mito-tempo میتوکندریایی، تغییری در وضعیت ردوکس تومور تحریک شده توسط تغییرات مسیرهای گلوتاتیون یا تیوردوکسین در شرایط آزمایشگاه مشخص نکرد. حقیقت این است که کاهش بیشتر سیتوزول نسبت به ماتریکس میتوکندری در سلول های پستانداران ممکن است موجب کاهش حساسیت روش شناسایی در قسمت قبل شود(44،45،46). پروب 1roGFP-mt نیز قادر به نشان دادن تغییرات ایجاد شده توسط BSO یا اورانوفین  در هر دولاین سلولی مورد مطالعه بود. این نتایج آزمایشگاهی بدست آمده با نتایج مطالعه ی قبلی که از 2roGFP-1Grx میتوکندریایی و سیتوزولی استفاده شد، در یک راستا هستند، سیتوزول سلول هایی با سنتز معیوب گلوتاتیون، نسبت به تنش اکسیداتیو مقاومت هستند که اکسیداسیون تولید شده در ماتریکس میتوکندری در تیمار BSO معنی دار بود(47).

Abstract

The ability of certain cancer cells to maintain a highly reduced intracellular environment is correlated with aggressiveness and drug resistance. Since the glutathione (GSH) and thioredoxin (TRX) systems cooperate to a tight regulation of ROS in cell physiology, and to a stimulation of tumour initiation and progression, modulation of the GSH and TRX pathways are emerging as new potential targets in cancer. In vivo methods to assess changes in tumour redox status are critically needed to assess the relevance of redox-targeted agents. The current study assesses in vitro and in vivo biomarkers of tumour redox status in response to treatments targeting the GSH and TRX pathways, by comparing cytosolic and mitochondrial redox nitroxide electron paramagnetic resonance (EPR) probes, and cross-validation with redox dynamic fluorescent measurement. For that purpose, the effect of the GSH modulator buthionine sulfoximine (BSO) and of the TRX reductase inhibitor auranofin were measured in vitro using both cytosolic and mitochondrial EPR and roGFP probes in breast and cervical cancer cells. In vivo, mice bearing breast or cervical cancer xenografts were treated with the GSH or TRX modulators and monitored using the mito-TEMPO spin probe. Our data highlight the importance of using mitochondria-targeted spin probes to assess changes in tumour redox status induced by redox modulators. Further in vivo validation of the mito-tempo spin probe with alternative in vivo methods should be considered, yet the spin probe used in vivo in xenografts demonstrated sensitivity to the redox status modulators.

Introduction

Cancer cells sustain a much higher level of ROS production compared to normal cells [1]. Reports have proposed that, by buffering ROS levels, cancer cells can restrict ROS within a range of concentrations that should favor tumor progression [2, 3]. The ability of certain cancer cells to maintain a highly reduced intracellular environment is therefore strongly correlated with aggressiveness and drug resistance [4, 5]. In patients, the expression levels of human antioxidant genes(HAGs) and oxidative markers were related to tumor aggressiveness and predicted poor outcome in patients with early‐stage lung adenocarcinoma [6]. Also, tumor redox parameters measured by 62Cu‐ATSM PET determined the outcome of patients with head and neck cancer [7]. This is in line with a recent study showing that the ratio of oxidized versus reduced GSH was strongly correlated with locoregional control of HNSCC tumors [8]. Finally, analysis of 25 independent cohorts with 5910 breast cancer patients showed that overexpression of thioredoxin (Trx1) and thioredoxin reductase (TrxR1) was associated with a poor overall survival, distant metastasis‐free survival and disease‐free survival [9]. Other studies showed similar correlations in non‐small cell lung carcinoma [10] and colorectal cancer [11].

Discussion

Contrarily to other techniques, spin probes have the potential for in vivo imaging of tumor redox status, using either EPR imaging or MRI [35, 36]. Our data highlight two important findings while assessing the modulation of tumor redox status using spin probes: (i) the importance of using mitochondria‐targeted spin probes to assess changes in tumor redox status, as demonstrated in vitro in the current study, and (ii) the identification of a potential in vivo redox biomarker in response to modulators of the GSH or Trx systems. Despite the ability of the drugs to alter tumor redox status as confirmed using GSH dosage and the non‐ specific ‘TCA’ dosage kit, our data show that the cytosolic spin probe tempol did not detect changes in tumor redox status induced by the modulation of the GSH or Trx pathways in vitro, contrarily to the mitochondrial spin probe mito‐tempo. The fact that the cytosol is maintained more reduced than the mitochondrial matrix in most mammalian cells might reduce the sensitivity of the detection method in the former compartment [44, 45, 46]. The mt‐roGFP1 probe was also able to demonstrate the changesinduced by BSO or auranofin in both cell lines under study. These in vitro results are in line with a previous study, using cytosolic and mitochondrial Grx1‐roGFP2, in which the cytosol of cells with impaired GSH synthesis resisted oxidative stress, while significant oxidation was generated in the mitochondrial matrix upon BSO treatment [47]

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

نشانگرهای زیستی حالت ردوکس تومور در پاسخ به تلفیق مسیرهای آنتی اکسیدانی گلوتاتیون و تیوردوکسین

Biomarkers of tumor redox status in response to modulations of glutathione and thioredoxin antioxidant pathways

یک چارچوب متوالی برای دسته بندی تومور مغزی: CNNN-LSTM

CNN-LSTM: Cascaded Framework For Brain Tumour Classification

چکیده

I) مقدمه

II) مرور کارهای پیشین

III) مواد و روش‌ ها

الف) VGG-16 برای استخراج ویژگی

ب‌) LSTM برای دسته‌بندی

ج‌) طراحی شبکه و دیتاست

IV) نتایج و بحث

V) نتیجه‌گیری و کار‌های پیش‌ رو

چکیده

گلیما یکی از رایج‌ترین تومور‌های مغزی در بزرگسالان است که از سلول‌های گلیا  نشات (سرچشمه) می‌گیرد. علیرغم پیشرفت‌های موجود در حوزه تحقیقاتی گلیما و آنالیز تصاویر پزشکی، مسئله عیب‌یابی دقیق، یکی از چالش‌های موجود است. در حالت کلی می‌توان گلیما را به دو دسته‌ی درجه بالا  و درجه پایین ، تقسیم‌بندی می‌شود. دسته‌بندی دقیق گلیما به ارزیابی میزان پیشرفت بیماری و انتخاب استراتژی درمان،‌ کمک می‌کند. علیرغم اینکه دسته‌بندی تصاویر پزشکی با استفاده از شبکه‌های عصبی پیچشی  توانسته است به موفقیت‌های قابل ملاحظه‌ای دست یابد،‌ اما همچنان استفاده از این شبکه‌ها برای دسته‌بندی تصاویر سه بعدی (3D) یکی از کارهای دشوار می‌باشد. یکی از محدودیت‌های اصلی این شبکه‌ها، سختی بهینه‌سازی دستبه‌بندی حجمی سه بعدی در شبکه‌های CNN است. ما در این تحقیق،‌ با معرفی یک ساختار متوالی که از توالی شبکه  CNN و شبکه حافظه بلند‌مدت   حاصل گردیده است، این چالش را برای دسته‌بندی تصاویر MR تومور مغزی (دسته‌بندی به دو دسته‌ی LG و HG) مورد ملاحظه قرار داده‌ایم.  ویژگی‌ها با استفاده از VGG-16  پیش آموزش داده شده، استخراج شده و به یک شبکه  LSTM  داده می‌شود تا برای دسته‌بندی تصاویر گلیما به دو دسته HG و LG، ویژگی‌های سطح بالا استخراج گردد. نتایج نشان داد که استخراج ویژگی‌ها با استفاده از VGG-16 در مقایسه با ویژگی‌های استخراج شده توسط شبکه الکس  و شبکه رست ، دارای عکلکرد بهتری است.

I) مقدمه

رشد بیش از حد  سلول‌های مغزی،‌باعث ایجاد توده‌ای می‌شود که این توده‌ای می‌شود که این توده بر روی ساختار‌‌های طبیعی موجود در مغز فشار ایجاد می‌کند. این توده غیرنرمال، به سرعت رشد کرده و یک توده از سلول‌های غیرنرمال ایجاد می‌کند که این توده، تومور نامیده می‌شود. تومور‌های مغزی از نظر اندازه و سایز و میزان وخیم بودن، ‌با  یکدیگر تفاوت دارند. ذات این تومور‌ها ناهمگن است یعنی ممکن است در هر جایی از سیستم عصبی مرکزی  ایجاد شوند و چگالی تصویر در آن ها با یکدیگر متفاوت است. بیشتری تومور‌های مغزی در بزرگسالان،‌ تومور گلیماس است. رشد بیش ازحد سلول‌های گلیا  در مغز که نورون‌ها را احاطه کرده اند، ‌منجر به ایجاد گلیماس می‌شود [1]. 

V) نتیجه‌گیری و کار‌های پیش‌ رو

در این تحقیق برای دسته‌بندی تومور مغزی به دو دسته درجه بالا و درجه پایین، یک مدل از توالی سیستم‌های CNN و LSTM پیشنهاد دادیم. نتایج شبیه‌سازی‌ها بر روی ساختار‌های ممتاز از CNN نشان داد که مدل VGG-16   با استفاده از استخراج ویژگی‌های سطح بالا، بهترین عملکرد را داشته و موجب می‌شود که LSTM بتواند بین  دو نوع گلیما (گلیما با درجه بالا و گلیما بادرجه پایین) به خوبی  تمایز قائل شود. مزیت دیگر این روش این است که بر روی داده‌های سه بعدی، به طور مقاوم عمل می‌کند (یعنی حساسیت آن نسبت به داده‌های سه بعدی، اندک است). در ادامه، این تحقیق را برای عمل بخش‌بندی تعمیم خواهیم داد و مدلی را طراحی خواهیم کرد که بتواند با تعداد محدودی از داده های آموزش، برچسب پیکسل‌ها را پیش‌بینی کند.

Abstract

Glioma is common type of brain tumour in adults originating from glia cell. Despite advances in medical image analysis and gliomas research, accuarte diagnosis remains a challenge. Gliomas can be in general classifed into High Grade (HG) and Low Grade (LG). The exact classification of glioma helps in evaluating the disease progression and selection of the treatment strategy. Whilst medical image classification using a Convolutional Neural Networks (CNNs) has achieved remarkable success, but it is still difficult task for CNNs to accurately classify 3D medical images. One of the major limitation is the fact that CNNs are difficult to optimize in 3D volumetric classification. In current work, we addressed this challenge by introducing a cascade of CNN with Long Short Term Memory (LSTM) Network for classification of 3D brain tumor MR images into HG and LG glioma. Features from pre-trained VGG-16 were extracted and fed into LSTM network for learning high-level feature representations to classify the 3D brain tumour volumes into HG and LG glioma. The results showed that the features extracted from VGG-16 gave better classification accuracy as compared to the features extracted from AlexNet and ResNet.

I. INTRODUCTION

Abnormal growth of cells in the brain results in a mass, which pushes on the normal structures in the brain. This abnormal mass grows quickly and creates a mass of abnormal cells called a tumour. Brain tumours vary in shape, size and severity level. They are heterogeneous in nature i.e. they can occur anywhere in the Central Nervous System (CNS) and have different Image Intensities. The most frequent brain tumours in adults are gliomas. The abnormal growth of the glial cell in the brain that surrounds the neurons results in the formation of gliomas[1].

V. CONCLUSION & FUTURE WORK

In this work, we have proposed a cascaded CNNLSTM model for volumetric classification of a brain tumour into High Grade and Low Grade glioma. Experimental results on the state of the art CNN architectures have shown that the VGG-16 model performs the best by extracting the high-level feature representations and thus enables the LSTM to effectively discriminate between HG and LG glioma. Another advantage of this method is that it is able to perform robustly on high dimensional 3D data. In future, we will extend this work for segmentation task by designing a model that can accurately predict the pixel labels for a brain tumour with a limited amount of training data.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

یک چارچوب متوالی برای دسته بندی تومور مغزی: CNNN-LSTM

CNN-LSTM: Cascaded Framework For Brain Tumour Classification

پیامدهای جداشدن عصبی عروقی در تصویربرداری تشدید مغناطیسی عملکردی (fMRI) تومورهای مغزی

Implications of neurovascular uncoupling in functional magnetic resonance imaging (fMRI) of brain tumors

چکیده

واحد عصبی‌عروقی در هموستازی

عروق تومورهای مغزی

تومورهای مغزی واحد عصبی‌عروقی را تغییر می‌دهند

fMRI تومورهای مغزی

پیامدهای استفاده از fMRI به عنوان یک نشانگر زیستی از پیشرفت GBM

نتیجه‌گیری

چکیده

تصویربرداری تشدید مغناطیسی عملکردی (fMRI) به عنوان یک ابزار حیاتی برای عکس‌برداری پیش‌جراحی قشر سخنوری عمل کرده و در عملکرد نوورلوژیکی بیماران مبتلا به تومور مغزی تغییر ایجاد می‌کند. با این حال مکانیسم کنتراست وابسته به سطح اکسیژن خون (BOLD) اصلی fMRI در نظر می‌گیرد که جفت‌شدن عصبی‌عروقی طی پیشرفت تومور مغزی دست نخورده باقی مانده، و این تغییرات اندازه‌گیری شده در جریان خون مغزی (CBF) با عملکرد نورونی ارتباط دارد. مطالعات ‌پیش‌بالینی و بالینی اخیر نشان داده‌اند که حتی تومورهای مغزی با درجه پایین می‌توانند جدا شدن عصبی‌عروقی (NVU) را نشان دهند، این تفسیر داده‌های fMRI مخدوش می‌کند. بنابراین، برای جلوگیری از عوارض جراحی عصبی در مبنای بیوفیزیکی NVU و تاثیر آن بر fMRI ضروری است. در این مقاله فیزیولوژی نحوه بازسازی واحد عصبی‌عروقی و تغییر عملکردی این واحد توسط سلول‌های سرطانی مغز را را بررسی می کنیم. در ابتدا آخرین یافته‌ها را درباره اجزای واحد عصبی‌عروقی بحث می‌کنیم. سپس، ما نتایج بدست آمده از مطالعات پیش‌بالینی و بالینی را تلفیق می‌کنیم تا تأثیر NVU ناشی از تومور مغزی بر تفسیر داده‌های fMRI نمایان شود. ما آن دسته از پیشرفت‌های حاصل شده در روش‌های تصویربرداری عملکردی بررسی می‌کنیم که امکان ارزیابی بالینی تومورهای مغزی با NVU می‌دهد. آخر سر ما به این بحث می‌پردازیم که چگونه جلوگیری از تشکیل ناهنجار رگ‌های خونی تومور با درمان‌های ضد رگ‌زایی می تواند عروق تومور مغزی نرمال و تحت کنترل درآورد و بطور بالقوه جفت‌شدگی عصبی‌عروقی را حفظ کند.

جفت‌شدگی عصبی‌عروقی ارتباط بین تحریک عصبی و تغییرات همزمان در جریان خون مغزی به منظور فراهم کردن تقاضاهای متغیر انرژی است. این رابطه اساس مکانیسم کنتراست وابسته به سطح اکسیژن خون (BOLD)  تشکیل می‌دهد و این مکانیسم زمینه اصلی تصویربرداری تشدید مغناطیسی عملکردی (fMRI) مغز است. با این حال، سیگنال BOLD کاملا با پتانسیل‌های عمل نورونی ارتباط ندارد. سیگنال BOLD ترکیبی از چندین پدیده شامل تغییرات جریان خون مغزی (CBF)، حجم خون مغزی (CBV) و میزان متابولیسم مغزی برای مصرف اکسیژن (CMRO2) است. با این وجود، این جفت‌شدگی عصبی‌عروقی است که fMRI قادر به بررسی و ترسیم عملکرد مغز در بیماران کرده است. 

نتیجه‌گیری

گلیوما باعث ایجاد درجات متفاوتی از اختلال در بخش عصبی‌عروقی متشکل از آستروسیت‌ها، پری‌سیت‌های و سلول‌های اندوتلیال می‌شود. این اختلالات باعث اختلال در جفت‌شدگی عصبی‌عروقی می‌شوند و می‌تواند به علت عدم پاسخ عروقی و ناتوانایی در تأمین متابولیت‌ها و اکسیژن به جمعیت‌های عصبی فعال، منجر به سمیت تحریک بیش از حد سریع‌تر می‌شود. هیپوکسی ناشی از مرگ‌و‌میر سلول‌های تومور در نهایت منجر به فعال کردن زنجیره‌ای از وقایع می شود که به رشد رگ‌زایی و تشکیل عروق خونی متناسب با رشد تومور منجر می‌شود. تغییر به فنوتیپ کوپشنی نیز می‌تواند در بیماران رخ دهد، که در آن سلول‌های گلیوما تون عروق میزبان را تحت کنترل خود در می‌آورند.

Abstract

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) serves as a critical tool for presurgical mapping of eloquent cortex and changes in neurological function in patients diagnosed with brain tumors. However, the blood-oxygen-level-dependent (BOLD) contrast mechanism underlying fMRI assumes that neurovascular coupling remains intact during brain tumor progression, and that measured changes in cerebral blood flow (CBF) are correlated with neuronal function. Recent preclinical and clinical studies have demonstrated that even low-grade brain tumors can exhibit neurovascular uncoupling (NVU), which can confound interpretation of fMRI data. Therefore, to avoid neurosurgical complications, it is crucial to understand the biophysical basis of NVU and its impact on fMRI. Here we review the physiology of the neurovascular unit, how it is remodeled, and functionally altered by brain cancer cells. We first discuss the latest findings about the components of the neurovascular unit. Next, we synthesize results from preclinical and clinical studies to illustrate how brain tumor induced NVU affects fMRI data interpretation. We examine advances in functional imaging methods that permit the clinical evaluation of brain tumors with NVU. Finally, we discuss how the suppression of anomalous tumor blood vessel formation with antiangiogenic therapies can ‘‘normalize’’ the brain tumor vasculature, and potentially restore neurovascular coupling.

Neurovascular coupling is the relationship between neural firing and concomitant changes in cerebral blood flow to accommodate changing energy demands.1,2 This relationship constitutes the basis of the blood-oxygen-level-dependent (BOLD) contrast mechanism that underlies functional magnetic resonance imaging (fMRI) of the brain. However, the BOLD signal is not perfectly correlated with neuronal action potentials. The BOLD signal is a mixture of several phenomena including changes in cerebral blood flow (CBF), cerebral blood volume (CBV), and the cerebral metabolic rate for oxygen consumption (CMRO2).3 Nonetheless, it is this neurovascular coupling that has made fMRI the workhorse for interrogating and mapping brain function in patients.4

Conclusion

Gliomas result in varying degrees of perturbation to the neurovascular unit composed of astrocytes, pericytes, and endothelial cells. These disruptions impair neurovascular coupling and can lead to faster excitotoxicity due to the lack of vascular response and an inability to supply metabolites and oxygen to active neuronal populations. The resulting hypoxia in conjunction with tumor cell death eventually triggers a cascade of events that leads to angiogenic growth and poorly formed vasculature to support tumor growth. A shift to the co-optive phenotype, in which glioma cells take over control of host vascular tone, can also occur in patients.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

پیامدهای جداشدن عصبی عروقی در تصویربرداری تشدید مغناطیسی عملکردی (fMRI) تومورهای مغزی

Implications of neurovascular uncoupling in functional magnetic resonance imaging (fMRI) of brain tumors

رادیوتراپی سبب افزایش حساسیت سلول های توموری به اثرات ضدتوموری AD-MSCs (سلول های بنیادی مزانشیمال مشتق از چربی) فعال شده با TNF-α در مدل آزمایشگاهی سرطان سینه می شود

Irradiation enhances susceptibility of tumor cells to the antitumor effects of TNF-α activated adipose derived mesenchymal stem cells in breast cancer model

• برای دانلود رایگان مقاله انگلیسی با فرمت pdf بر روی عنوان انگلیسی مقاله کلیک نمایید.
• برای خرید و دانلود ترجمه فارسی آماده با فرمت ورد، روی عنوان فارسی مقاله کلیک کنید.

رادیوتراپی سبب افزایش حساسیت سلول های توموری به اثرات ضدتوموری AD-MSCs (سلول های بنیادی مزانشیمال مشتق از چربی) فعال شده با TNF-α در مدل آزمایشگاهی سرطان سینه می شود

Irradiation enhances susceptibility of tumor cells to the antitumor effects of TNF-α activated adipose derived mesenchymal stem cells in breast cancer model

• برای دانلود رایگان مقاله انگلیسی با فرمت pdf بر روی عنوان انگلیسی مقاله کلیک نمایید.
• برای خرید و دانلود ترجمه فارسی آماده با فرمت ورد، روی عنوان فارسی مقاله کلیک کنید.

دستگاه میکروفلوئیدیک برای تسریع در شکار فیزیکی بدون برچسب خوشه های سلول های توموری

A microfluidic device for label-free, physical capture of circulating tumor cell clusters

نتایج

طراحی خوشه-تراشه

توصیف و بهینه سازی تراشه با استفاده از لاین های سلولی

خوشه-تراشه از روش های دیگر بهتر است

خوشه آزاد شده از خوشه-تراشه

شکار خوشه های CTC از نمونه های خون بیماران

آنالیز ایمونوسیتوشیمیایی و مولکولی خوشه های CTC بیمار

بحث

مواد و روش ها

سلول های سرطانی از طریق جریان خون یا به عنوان سلول های تومور انفرادی در حال گردش (CTCs) یا گروه های چند سلولی (خوشه های CTC) متاستاز می شوند. فناوری های موجود برای غنی سازی CTC ها برای جداسازی CTC ها تکی طراحی شده اند و اگر چه خوشه های CTC در بعضی موارد قابل تشخیص هستند، شیوع و اهمیت واقعی آن ها هنوز تعیین نشده است. در اینجا یک تکنولوژی میکروتراشه (خوشه-تراشه) برای شکار خوشه های CTC به طور مستقل از نشانگرهای اختصاصی تومور از خون پردازش نشده توسعه یافته است. خوشه های CTC از طریق تله های منشعب کننده اختصاصی در شرایط تنش برشی کم جداسازی می شوند که یکپارچگی آن ها حفظ شود و حتی خوشه های دوسلولی به طور موثر شکار می شوند. ما با استفاده از خوشه-تراشه، خوشه های CTC را در 30-40 درصد از بیماران مبتلا به سرطان متاستازی سینه یا پروستات و یا ملانوما شناسایی کردیم. توالی یابی RNA خوشه های CTC، منشا توموری آن ها را تایید و ماکروفاژهای حاصل از بافت را در میان خوشه ها شناسایی کرد. گرفتن کارآمد خوشه های CTC، تشخیص دقیق خواص بیولوژیکی و نقش آن ها در متاستاز را امکان پذیر می سازد.

بحث
ما یک تکنولوژی ریزسیالی معرفی می کنیم که به طور خاص خوشه های CTC را از نمونه های خون غیر پردازش شده ی بیماران مبتلا به سرطان جدا می کند. شکار پویای ساختارهای چند سلولی که روی ساختارهای مثلثی تحت جریان کم متعادل شده اند، قابلیت های مهمی را فراهم می کند که به راحتی با استراتژی های فعلی جداسازی CTC به دست نمی آید. تکنولوژی های موجود در ابتدا CTC های تکی را مورد هدف قرار می دهند و حساسیت و اختصاصی بودن آن در شکار خوشه ها کم است. تکنیک های خالص سازی دسته ای که بهطور گسترده استفاده می شود (13،14،19،20،33) شامل چندین مرحله پردازش است که احتمالا باعث اختلال خوشه های CTC می شوند. تصویربرداری فلورسانس با سرعت بالا از نمونه های خون کمتر غنی شده برای تشخیص خوشه CTC کارایی دارد (13)، اما خلوص کم، تجزیه مولکولی پایین دست آن را پیچیده می کند. دستگاه های ریزسیال بهینه شده برای جداسازی CTC های تکی، می توانند خوشه های CTC را جداسازی کنند (4،15)؛ با این حال، از بین رفتن خوشه ها ممکن است با بهینه سازی شرایط جریان برای شکار CTC تکی همراه باشد. فیلتر کردن نمونه های خون از غشاهای با منافذ کوچک (14،19،20) ممکن است موثر باشد، اما این روش ها با جریان های سریع کار می کنند، که منجر به نیروهای برشی بسیار زیاد می شود. به همین ترتیب، مشابه آنچه در شبیه سازی کامپیوتری ما مدلسازی شد، خوشه های CTC احتمالا آسیب دیده یا حتی از طریق منافذ نسبتا کوچکتر فشرده می شوند.

Cancer cells metastasize through the bloodstream either as single migratory circulating tumor cells (CTCs) or as multicellular groupings (CTC clusters). Existing technologies for CTC enrichment are designed to isolate single CTCs, and although CTC clusters are detectable in some cases, their true prevalence and significance remain to be determined. Here we developed a microchip technology (the Cluster-Chip) to capture CTC clusters independently of tumor-specific markers from unprocessed blood. CTC clusters are isolated through specialized bifurcating traps under low–shear stress conditions that preserve their integrity, and even two-cell clusters are captured efficiently. Using the Cluster-Chip, we identified CTC clusters in 30–40% of patients with metastatic breast or prostate cancer or with melanoma. RNA sequencing of CTC clusters confirmed their tumor origin and identified tissue-derived macrophages within the clusters. Efficient capture of CTC clusters will enable the detailed characterization of their biological properties and role in metastasis.

DISCUSSION

We introduce a microfluidic technology that specifically isolates CTC clusters from unprocessed blood samples of patients with cancer. The dynamic capture of multicellular structures as they are balanced on triangular structures under low flow offers important capabilities that are not readily achieved with current CTC isolation strategies. Existing technologies primarily target single CTCs and exhibit lower sensitivity and specificity for capturing clusters. Widely used batch purification techniques13,14,19,20,33 involve multiple processing steps that are likely to disrupt CTC clusters. High-speed fluorescence imaging of minimally enriched blood samples is efficient for CTC cluster detection13, but the low purity complicates downstream molecular analysis. Microfluidic devices optimized to isolate single CTCs can also isolate CTC clusters4,15; however, substantial losses of clusters may be associated with the optimization of flow conditions for single CTC capture. Filtering blood samples through membranes with small pores14,19,20 may be effective, but these approaches employ high flow rates, which results in extremely high shear forces. As such, CTC clusters are likely damaged or even squeeze through relatively smaller pores, as modeled in our computer simulation.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

دستگاه میکروفلوئیدیک برای تسریع در شکار فیزیکی بدون برچسب خوشه های سلول های توموری

A microfluidic device for label-free, physical capture of circulating tumor cell clusters