دگرگونی رشد قشر مخ پس از مواجهه پیش زادی با سیپرمترین و دلتامترین

Alteration of mice cerebral cortex development after prenatal exposure to cypermethrin and deltamethrin

Abstract

Pyrethroids, a group of insecticides with high efficiency, low toxicity and wide spectrum, are used for pest control in agriculture. Here, we administered two representative pyrethroids (cypermethrin and deltamethrin) and an equal volume of vehicle (corn oil) to the pregnant ICR mice. This study investigated the effects of cypermethrin and deltamethrin on cerebral cortex development in mice as well as possible mechanisms in proliferation and differentiation. The results showed that histopathologic change did not occurred in the cerebral cortex using Hematoxylin and Eosin staining, however, the observation of fetuses exposed to cypermethrin and deltamethrin revealed reduction of neuronal proliferation, maturation and differentiation. Moreover, cypermethrin/deltamethrin-induced apoptosis of nerve cell was significantly higher in treated groups than that in control group by using flow cytometry, Western blot and TUNEL. It was worth mentioning that the newborns exposed to cypermethrin and deltamethrin did not showed abnormal neuronal distribution. These findings suggested that prenatal cypermethrin and deltamethrin exposure impaired corticogenesis.

1 Introduction

Chemically synthesized pyrethroids, similar to the natural pyrethroids because of their chemical structure, can affect the function of organs through neurotoxicity (Crago and Schlenk, 2015), endocrine disruption (Jin et al., 2015), abnormal development (Jin et al., 2009) and reproductive toxicity (Wang et al., 2009) in animals. It is now widely used in agricultural pest control and household pest cleanup. The pyrethroids can be classified into type I and type II, and cypermethrin (CP) and deltamethrin (DM) are common pyrethroid II pesticides used worldwide in agriculture, home pest control and disease vector control. In addition, they are considered as an insecticide closely related to human health and food safety (Jin et al., 2015; Singh et al., 2012).

CP and DM accumulate in soil, and traces of them may appear in vegetables, tea, fruits and other foods. CP and DM also have stomach toxicity and brain toxicity (Ncir et al., 2017; Singh et al., 2012). Although long-term exposure to low dose of CP is not enough to cause obvious symptoms of poisoning, the potential damage for reproduction cannot be ignored because of accumulation (Muangphra et al., 2015). CP and DM cause morphometric and structural changes in the genital organs by reducing the number of follicular cells, oocytes and corpora lutea through dose-dependent effects (Marettova et al., 2017; Petr et al., 2013). The previous studies showed that relative toxic potency of six individual pyrethroids for cortical neurons was followed by beta-cyfluthrin, lambda-cyhalothrin, deltamethrin, cypermethrin, bifenthrin and permethrin by disrupting voltage-gated sodium channels and altering cell excitability (Chen et al., 2017; Johnstone et al., 2017; Mohana Krishnan and Prakhya, 2016). In addition, pyrethroids were correlated with carboxylesterase metabolism in liver (Anand et al., 2006), and next generation sequence was used to identify differentially expressed genes for precise molecular mechanisms (Mamidala et al., 2012; Zimmer et al., 2017). Although DM and CP are widely used in human activities, the mechanism of them on cortical neurogenesis remain unclear, so we want to investigate the effect of DM and CP on neuronal progenitor proliferation, cell maturation, neuronal differentiation, apoptosis and neuronal migration in mammalian.

Our results demonstrated that CP/DM exposure inhibited the proliferation of neural precursor cells and neural stem cells, and promoted cell apoptosis in vivo and in vitro. The cell fate decision of newborn neurons was affected by CP and DM, respectively. These findings may be helpful for understanding the neurotoxicity mechanisms of pyrethroids.

مقالات انگلیسی و ترجمه های فارسی رایگان با فرمت PDF آماده دانلود رایگان میباشند

همچنین ترجمه مقاله با فرمت ورد نیز قابل خریداری و دانلود میباشد

مقاله انگلیسی رایگان (PDF)

ترجمه فارسی رایگان (PDF)

خرید ترجمه با فرمت ورد

فهرست مقاله:

روش 
شرکت کنندگان
ارزیابی ها
کار پیگیری چشم
نظام پیگیری چشم
رویه
نتایج
ویژگی های شرکت کننده
تأثیرات جایگاه دارو در نمایه های پیگیری چشم
تعداد میانگین خیره شدگی ها
بحث

بخشی از ترجمه فارسی مقاله:

اکنون پشتیبانی های عظیم نظری و تجربی برای اهمیت پردازش اطلاعات در نگه داری و شاید سبب شناسی افسردگی عمده (1-3) وجود دارد. به خصوص، در مورد توجه سودار به مطالب مرتبط با افسردگی و خودداری از اطلاعات مثبت فرضیه سازی شد است تا از این اختلال حمایت شود. تحقیقات قبلی نیز نشان داده است اصلاح این تعصبات از نشانه های افسردگی کم می کند (4-6).
بر اساس یکی از الگوهای اخیر افسردگی شناختی-عصب روان شناختی (7)، داروهای ضدافسردگی- به خصوص داروهایی که هدف شان سروتونین و نوراپى نفرين است- ممکن است با اصلاح پردازش اطلاعات عاطفی تأثیرگذار شوند. باور این است که پردازش اصلاح شده ی اطلاعات عاطفی منجر به تأثیرات کمتر داروهای ضدافسردگی می-شود. این الگو کمک می کند توضیح دهیم که چرا داروهای ضدافسردگی به سرعت با بهتر شدن حالت افسردگی در ارتباط نیست. همان طور که هارمر و همکارانش خاطرنشان کرده اند (7)، «داروهای ضدافسردگی به جای عمل کردن به عنوان بهترکننده ی حالت روحی ممکن است چگونگی پردازش اطلاعات انفعالی شخصی و اجتماعی ما را باز-تنظیم کنند» (ص. 107).
این الگو از مجموعه ای از مطالعات پیروی می کند که می گویند 1) داروهای ضدافسردگی بر پردازش اطلاعات عاطفی در مراحل اولیه درمان تأثیر می گذارند؛ 2) تغییرات در پردازش اطلاعات عاطفی زودتر و در نبود تغییرات حالات شخصی رخ می دهند؛ 3) تغییرات ابتدایی در پردازش اطلاعات با بهبودی درمانی نهایی مرتبط هستند. در نتیجه، قسمت اعظم این تحقیق با موضوعات سلامتی انجام شده است. برای مثال، برانینگ (8) به طور تصادفی به 32 داوطلب سالم یک دوز سیتالوپرام یا قرض دارونما داده است. سازگار با فرضیه شناختی عصب-روان شناختی، افرادی که داروهای ضدافسردگی مصرف می کردند توجه بیشتری، در مقایسه با افرادی که آن فعالیت بصری را انجام داده بودند، به محرک مثبت نشان دادند.
اخیراً محققان به ارزیابی این پدیده در افراد افسرده پرداخته اند. برای مثال هارمر (9) تحقیقی دوسوکور با استفاده دارونما برای ارزیابی بیماران افسرده و افراد سالم انجام داده است. در پیوند با الگوی شناختی عصب-روان شناختی، بیماران افسرده ای که دارونما مصرف کردند توجه کمتری را به حالات چهره مثبت و حافظه کمتری برای اطلاعات مثبت نشان دادند و نیز سرعت کمتری برای پاسخ گویی به صفات مثبت شخصیتی در مقایسه با افراد سالم داشته‌اند. شایان ذکر است که تأثیرات پردازش اطلاعات در بیماران افسرده در اجرای تنها یک دوز ضدافسردگی (ریباکسوتین) برعکس بوده است. با این حال، کاهش های قابل توجهی در رتبه بندی حالات روحی یا نگرانی اشخاص بعد از این اجرای اولیه مشاهده نشد.
در این تحقیق، بر اساس تحقیقات قبلی و با استفاده از فناوری پیگیری چشم بر رابطه ی بین استفاده از داروهای ضدافسردگی و دقت انتخابی در محرک بصری عاطفی تمرکز کرده ایم؛ این کار در میان الگویی از شرکت کنندگان دارای اختلال افسردگی عمده و نیز گروه غیرافسرده صورت گرفته است. این تحقیق بر نتایج تحقیقات اندک قبلی انجام شده در این زمینه اضافه می کند. شمول گروه غیرافسرده نیز برای اهداف قیاسی ارزشمند بوده زیرا به ما اجازه داد تا با شفافیت بیشتری توجه «عادی» به اطلاعات عاطفی را ترسیم کنیم.
استفاده از پارادایم پیگیری چشم ارزش ویژه ای دارد زیرا به محقق اجازه می دهد تا معیارهای پویای چندگانه ای از دقت انتخابی را در نظر داشته باشد (10). این امر حیاتی است زیرا ما را قادر می سازد تا مراحل جزئی تری از توجه را درک کنیم که به خصوص برای بیماران دارای افسردگی عمده ضروری هستند (11). پیگری چشم هم چنین ارزیابی خوبی از توجه آشکار را فراهم می کند، زیرا حرکات چشم لزوماً با تغییرات توجه در ارتباط هستند، در حالی که کار نقطه-یابی استفاده شده در مطالعات قبلی، همیشه منجر به حرکات چشم نمی شود و ممکن است تغییرات آشکار و مخفی را در توجه ارزیابی بکند (12 و 13). تحقیق ما اولین تحقیق در زمینه ی بررسی داروهای ضدافسردگی است که توسط جامعه ی پزشکی تجویز شده، و در رابطه با پردازش اطلاعات عاطفی می-باشد.
ما از فناوری پیگیری چشم (کل زمان خیره شده، میانگین دفعات خیره شدگی، میانگین زمان خیره شدگی) در زمینۀ ملالت، تهدید، مثبت و صحنه های عاطفی خنثا در الگویی از شرکت کنندگانی که افسردگی عاطفی داشتند (هم درمان شده و هم درمان نشده) و گروه هرگز افسرده نبود، برای ارزیابی دقت انتخابی بهره بردیم. سازگار با تحقیقات قبلی (8 و 9) فرضیه ما این بود که استفاده از داروهای ضدافسردگی، در مقایسه با عدم استفاده از آنها، با دقت انتخابی بیشتری برای محرک مثبت همراه خواهد بود. بعداً پیش بینی کردیم که تفاوت چندانی بین گروه درمان شده از افسردگی عمده و گروه افسرده نشده در زمینه ی دقت انتخابی برای اطلاعات مثبت وجود ندارد، که با این ایده که استفاده از داروهای افسردگی، پردازش اطلاعات عاطفی را نرمال می کند سازگار بود.

بخشی از مقاله انگلیسی:

There is now substantial theoretical and empirical support for the importance of information processing biases in the maintenance, and perhaps the etiology, of major depression (1–3). Specifically, biased attention to depression-relevant material and avoidance of positive information are hypothesized to maintain the disorder. Recent research has also demonstrated that modifying these biases reduces symptoms of depression (4–6). According to a recent cognitive neuropsychological model of depression (7), antidepressant medications—particularly those that target serotonin and norepinephrine—may act by modifying emotional information processing. Modified emotional information processing, in turn, is thought to lead to downstream antidepressant effects. This model helps explain why antidepressant medication use is not immediately associated with amelioration of depressed mood. As Harmer and colleagues note (7), “Rather than acting as direct ‘mood enhancers,’ antidepressants may re-tune how we process personal and socially relevant affective information” (p. 107). This model follows from a series of studies suggesting that 1) antidepressants influence emotional information processing early in treatment; 2) changes in emotional information processing occur earlier than and in the absence of changes in subjective mood; and 3) early changes in information processing are associated with eventual therapeutic improvement (see the review by Harmer et al. [7]). Thus far, much of this research has been conducted with healthy subjects. For example, Browning et al. (8) randomly assigned 32 healthy volunteers to receive either one dose of citalopram or a placebo pill. Consistent with the cognitive neuropsychological hypothesis, individuals who received the antidepressant demonstrated greater attention to positive stimuli, as assessed with a visual probe task. More recently, researchers have begun to evaluate this phenomenon in individuals with depression. For instance, Harmer et al. (9) conducted a double-blind placebocontrolled study evaluating patients with depression and healthy subjects. In line with the cognitive neuropsychological model, depressed patients who received placebo exhibited lower recognition of positive facial expressions and lower memory for positive information, as well as slower speed to respond to positive personality adjectives, compared with healthy subjects. Notably, these information processing effects in the depressed patients were reversed with the administration of just a single dose of an antidepressant (reboxetine). However, there were not corresponding reductions in subjective ratings of mood or anxiety after this initial administration. In this study, we built on previous research to focus specifically on the relationship between antidepressant medication use and selective attention to emotional visual stimuli, using eye-tracking technology, in a sample of participants with major depressive disorder as well as a nondepressed comparison group. This research adds to the small number of studies that have empirically examined the cognitive neuropsychological model of depression in a clinical sample. The inclusion of a nondepressed comparison group is also valuable for comparative purposes insofar as it allows us to more clearly delineate “normal” attention for emotional information. Our use of an eye-tracking paradigm is particularly valuable because it allows for multiple dynamic measures of selective attention (10). This is critical because it enables us to capture the more elaborative stages of attention that are particularly relevant for patients with major depression (11). Eye tracking also specifically provides an assessment of overt attention, since eye movements are necessarily associated with shifts in attention, whereas the dot-probe task used in previous studies does not always elicit eye movements and may measure both overt and covert shifts in attention (12, 13). Ours is also the first study to examine the effects of antidepressant medication, as prescribed in the community, on emotional information processing. We used eye tracking to measure selective attention (total gaze duration, mean number of fixations, mean fixation duration) for dysphoric, threatening, positive, and neutral emotional scenes in a sample of community participants with major depression (both medicated and unmedicated) and a never-depressed comparison group. Consistent with previous work (8, 9), we hypothesized that antidepressant medication use, compared with nonuse, would be associated with greater selective attention for positive stimuli. We further predicted that there would not be significant group differences between the medicated major depression group and the nondepressed comparison group on selective attention for positive information, consistent with the idea that antidepressant medication use normalizes emotional information processing.

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

F1918

جراحی یک منبع آشکار درد برای برخی از نوزادان است و مطالعات متعددی بر چگونگی کاهش عواقب درد پس از عمل در کوتاه مدت و بلند مدت متمرکز شده اند. گرچه ارزیابی درک درد نوزادان دشوار است، مرگ و میر بعد از عمل, نقاط پایانی مفید برای کنترل موثر درد پس از عمل هستند. Anand برای اولین بار [11], تاثیر بی حسی نسبت به درد را در مرگ و میر بعد از عمل در یک آزمایش کنترل شده تصادفی در نوزادان نارس تحت بستن مجرای شریانی نشان داد. نوزادانی که فنتانیل دریافت کردند, به طور قابل توجهی کاهش هورمون های استرس (اپی نفرین، نوراپی نفرین، گلوکاگون، آلدوسترون، کورتیکوسترون، و دیگر هورمون های استروئیدی و عوارض بعد از عمل کمتر را نشان دادند [29]. پتانسیل درد پس از عمل به منظور تثبیت پردردی یا آستانه درد تغییریافته را می توان توسط بی دردی کافی کاهش داد: مطالعات نشان داده اند که نوزادان تحت عمل جراحی با مورفین بعد از عمل برای کاهش درد, واکنش رفتاری مشابه با واکسیناسیون همسالان خود را که هرگز تحت عمل جراحی [19] قرار نگرفته اند, نشان می دهند.
پدر و مادر نقش مهمی در کمک به ارائه دهندگان در ارزیابی درد در کودکان بزرگتر و در آن نوزادانی که به اندازه کافی برای دوری از خانه پایدار هستند, ایفا می کنند. هنگامی که پدر و مادر نوزاد نارس ذکر شده در سن اصلاح شده 18 ماه مورد نظرسنجی قرار گرفتند، آنها حساسیت کمتری به درد را از ضربه های روزمره و کبودی گزارش نمودند. یک مطالعه از پاسخ به درد در ویزیت پیگیری هشت ماهه نشان داد که با وجود اینکه نوزادان سابقاً نارس دارای حساسیت بیش از حد به خراش سوزن هستند، آنها سریع تر از همتایان تمام رس [25] خود بهبود می یابند. جالب توجه است که پدر و مادر نوزادان سابق نارس، درد جسمانی و شکایاتی را در زمانی که کودکان در سن مدرسه هستند گزارش نمودند. به نظر می رسد این مورد با طول مرحله NICU در ارتباط است و اگر دخالت والدین و پاسخدهی کم باشد, بدتر می شود. اگرچه این تنها عامل نیست, شیوع روشهای دردناک در طول NICU ممکن است به این شکایات جسمانی بعدی [19،30] کمک کند. در این سن کودکان، به نظر نمی رسد آنها درد بیشتری را نسبت به همتایان سالم خود گزارش دهند، بلکه درد آنها به احتمال زیاد با فعالیت [19] تداخل دارد.
اگرچه مشاهده اثرات بیماری های همراه دشوار است (به عنوان مثال، تهویه مکانیکی، عفونت، قرار گرفتن در معرض استروئید)، به طور فزاینده ای مشخص است که استرس ناشی از درد می تواند تغییرات بلند مدت در مغز در حال رشد را تولید کند. تعداد افزایش یافته روش های شکستن پوست به تازگی با نمرات پایین تر در مورد شاخص های ذهنی و روانی [31] مرتبط شده است. MRI های مغزی کاربردی نوزادان نارس سابق, فعال شدن فزاینده نواحی حسی نسبت به کنترل های غیر بستری تمام مدت سابق [32] را در پاسخ به درد نشان داد. درد تجربه شده قبل از 32 هفته پس از سن مفهومی به عنوان یک عامل در اختلال رشد، و همچنین بلوغ کاهش یافته ماده سفید و خاکستری [15] شناخته شده است. استرس ناشی از درد با نازک شدن قشر مغز در هفت تا هشت سال در کودکان نارس بدون سابقه آسیب شدید مغزی در دوران نوزادی و بدون شناختی قابل توجهی، حسی، یا اختلالات حرکتی [33] مرتبط است. قسمت های تکراری از درد نیز ممکن است به آسیب عصبی مربوط به تنظیمات رفتاری غیر طبیعی در مراحل بعدی زندگی که به عنوان اختلال نقص توجه / بیش فعالی، اختلال اضطراب جدایی، و ترس [18،23] تجلی می یابد, کمک کنند. در مجموع, این نتایج عمدتاً نشاندهنده اثر عصبی-رشدی طولانی مدت مخرب درد دوران نوزادی هستند.
2.3 دیدگاه های توافق از پردردی و محدودیت رویه های دردناک حمایت می کنند.
برخلاف شواهد مرتبط که درد برای نوزادان, مخرب است, مطالعات اخیر نشان داده اند که تنها یک سوم از بیماران, درمان ضد درد پیشگیرانه دریافت می کنند [1]. تعیین کمیت درد نوزادی دارای چالش های مختلف است, اما مدیریت درد بخش مهمی از به حداکثر رساندن نتیجه نوزاد بیمار است. نوزادان می توانند درد مزمن، و حساسیتها و حتی تحریک نجیب از طریق پدیده باد کردن را توسعه دهند [34]. در سال 2001 بیانیه اجماع برای پیشگیری و مدیریت درد در نوزاد, رهنمودهایی را برای شناختن درد و همچنین پروتکل های درمان و دوز دارو برای روش های شایع نوزادان اعلام نموده است. مینیمم نمودن رویه های غالب, مشخص ترین راه برای کاهش درد نوزادی پس از درمان های غیردارویی مانند مکش غیرتغذیه ای است. اگر اینها ناموفق باشند, و مداخله یا رویه لازم باشد, استفاده محسوس از دارو های ضددرد باشد اعمال شود.
3. تاثیر مورفین بر اپوپتوز نورونی
در حالی که شواهد حمایت کننده از فواید ضد درد برای نوزادان و شیرخواران نارس وجود دارد، مخدرها در مطالعات بالینی و پیش بالینی نشان داده اند که مرگ سلول های عصبی را تحت تاثیر قرار می دهد. آگونیست های گیرنده های مواد مخدر چندگانه در آپوپتوز بررسی شده اند از جمله مورفین. تحقیق و پژوهش ها از سنجش های متعدد برای ارزیابی تاثیر مورفین بر آپوپتوز در انواع متعددی از سلول ها از جمله میکروگلیا و سلول های عصبی استفاده کرده اند. به طور خاص, Hu et al. [2] اثر مورفین در شرایط آزمایشگاهی را بر میکروگلیای کشنده (که مانند ایمونوسیت ها, گیرنده های مخدر را بروز می دهد), آستروسیت ها و نورون ها با استفاده از بروز 3-کاسپاس به عنوان نشانگر برای آپتوز بررسی نمودند. کاسپاس-3, که بخشی از خانواده پروتئازهای سیستئین درون سلولی است به طور مستقیم به آپتوز مرتبط می شود. میکروگلیا, نورون ها و آستروسیت ها, در معرض کنترل, با دوز کم (10-6 میل) یا دوز بالا (4-10 میل) مورفین برای پنج روز قرار گرفتند. نتایج آنها یک افزایش قابل توجه در آپوپتوز میکروگلیا مورفین در معرض و سلول های عصبی از طریق یک مسیر وابسته 3-کاسپاز را نشان داد. آستروسیت این رابطه را نشان نمی دهد. آپوپتوزیس میکروگلیای در معرض مورفین و سلول های عصبی توسط تجویز همزمان نالوکسان معکوس شدند که این استدلال که این پدیده به واسطه مخدر است را تقویت می کند.
در حالیکه Hu, et al. [2] اثرات مورفین بر سلول های انسانی را کاوش نمودند, بیشتر داده ها از مدل پیش بالینی تولید شده است. به عنوان مثال، اثر آپوپتوز مرفین نیز در مدل موش بررسی شده است. Boronat و همکاران [35] یک مطالعه از اثر مرفین بر چگالی های ایمن گیرنده Fas طرفدار آپوپتوز و ضد آپوپتوز Bcl-2 را برای مغز های موش انکوپروتئین ابداع نمودند. موش های نر به رژیم مورفین حاد (یک بار دوز) یا مزمن (سه بار در روز به مدت پنج روز در روز به مدت 13 روز، یا دو بار) تقسیم شدند. گروه های دیگر نیز با نالوکسان علاوه بر مورفین درمان شدند. بافت مغز پس از قربانی شدن حیوانات جمع آوری شد، و پروتئین های FAS و Bcl-2 با استفاده از روش بلات و رنگپذیری اندازه گیری شدند. گیرنده Fas طرفدار آپوپتوز به طور قابل توجهی تنظیم مثبت شد و گیرنده ضدآپوپتوزی Bcl-2 به طور متوسط در گروه مزمن مورفین تنظیم منفی شد. این یافته ها در موش تحت درمان مورفین حاد و درمان با نالوکسان وجود نداشت، که نشان می دهد این تنظیمات پروتئین ممکن است از طریق فعال سازی گیرنده های مواد مخدر رخ دهد.
Katebi و همکاران [36] اثرات مرفین بر پروتئین طرفدار آپوپتوز (کاسپاز 3، BAX) و ضد آپوپتوز (BCL-2) در هسته اکومبنس (NAC) و قشر جلوی مغز موش صحرایی را بررسی نمودند. آنها موش خود را با مورفین سه بار در روز به مدت پنج روز با غلظت های مختلف دوز بندی تزریق نمودند: 0.5 میلی گرم / کیلوگرم، 5 میلی گرم / کیلوگرم، و یا 10 میلی گرم / کیلوگرم. پروتئین های آپوپتوتیک از این مناطق تشریحی با استفاده از پلی پپتید مصون-واکنشی شناسایی شدند و توسط روش Western blot اندازه گیری شدند. نسبت Bax / Bcl-2 در مقایسه با گروه شاهد در تمام دوز مورفین، و به صورت وابسته به دوز معکوس در هسته آکومبنس افزایش یافت. علاوه بر این، سطح کاسپاز 3 شکاف یافته در NAc به طور قابل توجهی در گروه تحت درمان با 0.5 میلی گرم / کیلوگرم مورفین افزایش یافت. این داده ها به واسطه چگالی های پروتئین آپتوزیس نشان می دهند که مورفین تجویز شده در دوزهای مختلف در طی چندین روز موجب افزایش پروتئین درگیر در آپتوز در قشر جلوی مغزی و NAc می شود.
با توجه به مطالعات فوق، می توان نتیجه گرفت که برخی از شواهد وجود دارند که نشان می دهند که مرفین موجب تغییر بیان پروتئین آپوپتوز در مناطق مختلف از هر دو بافت مغز انسان و موش می شود. با این حال، باید توجه داشت که در تمام این مدل های حیوانی، مورفین در غیاب محرک مضر تجویز شد که یک مدل ناقص بی دردی را در NICU فراهم می کند و نمی تواند اثرات نامطلوب تجویز مواد مخدر در برابر اثرات نامطلوب درد را ارزیابی نماید. برون یابی داده ها از مدل های پیش بالینی تا نوزادان انسان نیز توسط سن بلوغ حیوانات، و همچنین دوزهای بالای مورفین استفاده شده پیچیده می شود. مغزهای حیوان بالغ به احتمال زیاد انعطاف پذیری و بازیابی کمتر را نشان می دهد در حالی که دوزهای زیاد مورفین ممکن است به آسیب های اضافی توسط عوامل دیگر مانند افت فشار خون و کاهش حجم هوای تنفسی منجر شود. در قلمروی بیهوشی اطفال، درک زمینه بالینی، منافع، و عوارض جانبی بالقوه تمام داروهای تجویز شده از اهمیت حیاتی برخوردار است. اگر چه این داده ها به طور مستقیمع آپوپتوز نورونی در کودکان انسان را در مجاورت مخدرها آزمایش نمی کنند، آنها حداقل اشاره تحقیقات بیشتر برای دخالت مسیرهای سیگنالینگ مخدرها با اضافه نمودن به مسیرهای درد نشان می دهند.

4. تاثیر حفاظت-عصبی ضد درد
مطالعات مدل های موش و جنین انسان بحث شده در بالا نشان داد که مواد مخدر سمی می توانند رشد را مهار کنند، موجب ترویج آپوپتوز شوند و بازسازی سلول های گلیایی را مختل سازند. بر اساس این مطالعات، نگرانی ها در مورد استفاده از مواد مخدر در نوزادان انسان وجود دارد. این یک معمای ویژه در ICU نوزادان است که در آن مواد مخدر برای بهبود درد و کاهش اضطراب مورد استفاده قرار می گیرند که همچنین اثرات سوء بر رشد عصبی اولیه دارند. برای ارزیابی کافی تاثیر درمان مواد مخدر بر نتایج نوزادان بیمار، یک مدل که عوارض جانبی رقابتی درمان درد و مواد مخدر را در نظر می گیرد مورد نیاز است.
به خوبی مشخص شده است که محرک های درد به پوست می رسند، موجب القای فعالسازی درد خاص می شود و پردازش درد محیطی و مرکزی در نوزادان را تغییر می دهند. درد تکراری نوزادان در موش ها, موجب تحریک عصبی و باعث افزایش مرگ سلول در مناطق مختلف قشر مغز و قشری می شود که نشان می دهد که درد ممکن است اثرات گسترده ای را در رشد مغز با انشعابات کوتاه مدت و بلند مدت داشته باشد. موش های نوزاد در معرض تزریقات دردناک تکراری, شواهد بافتی از مرگ سلول افزایش یافته مغزی را در قشر جلو و جداری نسبت به گروه درمان نشده نشان دادند. این اثرات با افزایش شدت درد، تشدید شد: موش های نوزاد در معرض درد شدید از نوع التهاب دارای امتیازات آپوپتوز سلول-مغز و بیان تغییر یافته پروتئین های درگیر در توسعه تالاموس و قشر مغز نارس نسبت به موش های در معرض درد خفیف [37] به طور قابل توجهی بالاتر بودند بود. مطالعات قبلی اثرات شدت درد بر بیان ژن در هیپوکامپ موش نابالغ را نشان داده اند. استرس خفیف منجر به کاهش بیان ژن مربوط به تعمیر و نگهداری سلول می شود، در حالی که تنش شدید به افزایش بیان مجموعه های ژن مربوط به تکامل عصبی و التهاب و کاهش بیان مجموعه های ژن برای ترمیم سلولی منجر می شود [38]. در مجموع، این نتایج ارتباط وابسته به دوز بین شدت درد و آپوپتوز مغز را نشان می دهند.

به روز رسانی مدیریت یبوست در سالمندان: گزینه های درمانی جدید

Update on the management of constipation in the elderly: new treatment options

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

F1938

علل شایع یبوست در افراد مسن
در افراد مسن، یبوست به احتمال زیاد دارای اتیولوژی چندعاملی است، با ساز و کار حاضر در یک بیمار، از جمله بیماری های مشترک مرضی یا عوارض جانبی داروها (جدول 1). در افراد مسن، زندگی در خانقاه با سرطان و درد پیشرفته-یبوست ناشی از مواد مخدر شایع است.
علاوه بر این، عوامل روانی و رفتاری وجود دارد که ممکن است در سالمندان مستعد به توسعه یبوست، مانند تحرک کاهش، مصرف کالری نامناسب، و تغییرات حس مقعد دیده شود. نادیده گرفتن تماس با مدفوع، می تواند منجر به احتباس مدفوع در سالمندان شود..4 حذف حس رکتوم از احتباس مدفوع مزمن پیروی می کند. به عنوان نتیجه، تنها مدفوع های بزرگ درک خواهد شد که منجر به مشکل با دفع مدفوع می شود.
در افراد مسن، یبوست مزمن می تواند منجر به مدفوع نهفته و بی اختیاری مدفوع شود. تجمع مدفوعی، انبارش مدفوع سخت در روده بزرگ یا رکتوم است..18 مدفوع مایع از روده بزرگ پروگزیمال می تواند مدفوع نهفته را کنارگذر کند، که سبب بی اختیاری ادرار سرریز می شود که اغلب به اشتباه برای اسهال است. تراکم مدفوع در 40٪ از بیماران مسن تر بستری شده در UK. شناسایی شده است. این مرتبط با حالت های حاد سردرگمی در این جمعیت است. در موارد شدید، اختلال مدفوعی می تواند باعث زخم بخشی، انسداد روده و یا سوراخ روده شود. .18 در صورت عدم درمان، این عوارض می تواند تهدیدکننده زندگی باشد.
اختلالات کولون و تابع مقعد که باعث یبوست در افراد مسن می شود.
در صورت عدم وجود علایم هشداردهنده، مانند کاهش وزن، خونریزی، تغییر در اجابت مزاج، دو زیرگروه اغلب دیده شده در یبوست اولیه در سالمندان، یبوست حمل و نقل (STC) و دفع مدفوع dyssynergic (DD) با یک زیر گروه کمتر شایع سندرم روده تحریک پذیر با یبوست می باشند (IBS-C).
یبوست حمل و نقل آهسته
STC به عنوان تاخیر در حمل و نقل مدفوع از طریق روده بزرگ تعریف می شود، با توجه به میوپاتی، نوروپاتی و یا ثانویه برای تخلیه اختلال مانند DD.8
در افراد مسن، تغییرات در بازسازی سلول های عصبی مرتبط با سن در سیستم عصبی روده قبلا اشاره شده است. یک افت 37 درصد برای سلول های عصبی روده در افراد مسن وجود دارد (بیشتر از 65 سال) در مقایسه با افراد جوان (20-35 سال سن) این مورد با افزایش الیاف الاستیک و کلاژن در گانگلیون myenteric در افراد بزرگتر همراه است. به طور مشابه، یک مطالعه اخیر افت مرتبط با سن نورون های بیان کننده کولین acetyltransferase را با صرفه جویی در اکسید نیتریک عصبی در روده بزرگ انسان نشان داد. این یافته ها افزایش در نورون های مهاری در پیری روده بزرگ را نشان می دهد که در تحرک روده موثر است. با این حال، اهمیت این مطالعات به درستی شناخته نشده است از آنجا که این یافته ها می تواند نشان دهنده یک مقوله اولیه و یا ثانویه برای استفاده مزمن از مسهل ها و / یا تغییرات رفتاری در بیماران طی سالیان باشد.
در واقع، زمان عبور روده و تحرک کولونیک بین شرکت کنندگان سالم و جوان تر مسن مشابه بود. در مقابل، افراد مسن مبتلا به بیماری یبوست مزمن، زمان طولانی حمل و نقل را در کل دستگاه گوارش از 4 تا 9 روز گزارش دادند (نرمال کمتر از 3 روز است) 0.1 در ساکنان خانه سالمندان با کمترین تحرک، زمانی های حمل و نقل بتا 3 هفته طولانی می شود. به نظر می رسد که عوامل مربوط به افزایش سن، مانند شرایط مزمن پزشکی و عدم تحرک، به جای بالا رفتن سن روی تحرک روده تاثیر بگذارد.
اجابت مزاج Dyssynergic
DDبا مشکل از دفع مدفوع از انسکتروم مشخص می شود.
اعتقاد بر این است که DD با خرابی هماهنگی رکتال مقعد، یا توسط انقباض اختلال در رکتوم، با انقباض متناقض مقعد، یا مقعد ناکافی آنورکتال ایجاد شود. تغییرات فیزیولوژیک مانند کاهش داخلی فشار اسفنکتر مقعد، قدرت عضلات لگن خاصره، و تغییرات حساسیت رکتوم در سالمندان گزارش شده است.
زنان، به ویژه کسانی که متحمل جراحات در طول زایمان واژینال شده اند، کاهش بزرگتری در فشار مقعد داشته باند.4 با در نظر گرفتن اینها، این ممکن است سالمندان را به منظور توسعه DD مستعد سازد.
سندرم روده تحریک پذیر با یبوست
IBS-C به طور عمده توسط درد شکمی مزمن یا عود کننده یا ناراحتی مرتبط با اجابت مزاج تغییر یافته، با٪ 25 مدفوع سخت یا قلنبه تعریف می شود..19 این بیماران ممکن است دارای STC یا DD باشند یا نباشند. اگر چه نادر است، برخی از افراد مسن دارای IBS-C.هستند.

تشخیص یبوست در افراد مسن
تاریخچه پزشکی و معاینه فیزیکی
بیماران مبتلا به یبوست با نشانه های مختلف نشان داده می شوند. به عنوان یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی، معلوم شدن شکایت بیمار در مورد آنچه آنها یبوست می دانند مهم است. تاریخچه مراقبت پزشکی، با اشاره به شرایط پزشکی و داروهایی دارد که بر حمل و نقل روده بزرگ اثر می گذارند (جدول 1).

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) (ترجمه به صورت ناقص انجام شده است)

F1908

تست معاینه وضعیت روانی (MMSE) آسان و قابل اعتماد است که می تواند تجویز شود. MMSE به عنوان آزمونی برای شناخت استفاده می شود که شامل جهت گیری، ثبت نام (ذخیره سازی اطلاعات جدید به طوری که می تواند بعداً بازیابی شود)، توجه و محاسبه، فراخوان، توانایی و زبان بصری می شود. نمره بالا در آزمون کسری شناختی بعید است، با این حال، نمره کم غیر اختصاصی است و دارای هیچ گونه تشخیص خاصی از این اختلال نیست. برای بیماران بستری حساسیت 87٪ و ویژگی 82٪ در تشخیص سندرم مغزی ارگانیک است. توجه داشته باشید که MMSE باید با دقت در هذیان بیمار تفسیر شود زیرا بیمار دارای اختلال در توجه است که با عملکرد آزمون تداخل دارد (11، 12).

روش ارزیابی سردرگمی (CAM) به عنوان روشی آسان برای استفاده، حساس، ابزار خاص، و تشخیص قابل اعتماد و سریع هذیان توسعه یافته است (13؛ جدول 2). این حساسیت از 93 – 100٪ و ویژگی 90 – 95 درصد برای تشخیص هذیان است. این ابزار دارای 4 ویژگی کلیدی است (شروع حاد و دوره نوسان، بی توجهی، تفکر آشفته و تغییر سطح آگاهی) که برای غربالگری هذیان استفاده می شود. دو تای اول و یکی از این دو باید در تشخیص هذیان وجود داشته باشد.

تشخیص های افتراقی و ارزیابی
تشخیص افتراقی از علل گسترده هذیان هستند (جدول 3). هذیان توسط وضعیت بهداشتی، مسمومیت با دارو و یا خروج، و یا اثر جانبی دارو ایجاد می شود. جلوه بیماری های سیستمیک نهفته است. در هذیان، علت زمینه ای باید به منظور دستیابی به تفکیک در اسرع وقت درمان شود. در ابتدا اطلاعات ممکن است فاقد علت آشکار هذیان باشد. مهم است به خاطر داشته باشید که به طور بالقوه یک وضعیت تهدید کننده حیات وجود دارد و مداخله فوری می تواند نجات دهنده باشد. مداخلات درمانی ممکن است حتی قبل از اینکه علت زمینه ای خاص شناسایی شود مورد نیاز باشد. ارزیابی پزشکی و ثبات باید به موازات یکدیگر رخ دهند. نمونه هایی از علل تهدید سریع زندگی عبارتند از هیپوکسی، هیپوگلیسمی، افت فشار خون حاد انفارکتوس میوکارد، و سپسیس.
علل شایع هذیان عبارتند از عفونت، نارسایی هر عضو عمده، دارو یا استفاده از دارو و یا خروج، الکترولیت و یا اختلالات متابولیک و کم آبی.

تاریخچه
یک تاریخچه پزشکی دقیق در روشن شدن علت هذیان مهم. بدست آوردن اطلاعات از بسیاری از منابع که ممکن است از جمله بیمار، اورژانس خدمات پزشکی ارائه دهندگان، شاهد، خانواده، مراقبین و ارائه دهندگان مراقبت های اولیه مهم است. اطلاعات مربوط به وضعیت پایه بیمار روانی و سطح عملکرد مسلم و قطعی نیست. دانستن این مورد کمک بزرگی است اگر به بیمار مدنظر دارای زوال عقل، تغییر حاد باشد. بررسی بسیار کامل از استفاده دارو مهم است، زمانی که داروهای بسیاری هذیان در سالمندان مشترک هستند (14). این تاریخچه باید بر عوامل علی مربوط ارائه حاد، مانند تاریخ ضربه یا سقوط، عدم مصرف خوراکی، حضور سیستمیک از جمله بیماری های متابولیکی و قلبی اختلالات، علایم عفونت، و ماده استفاده یا حذف تمرکز داشته باشد (15).

معاینه فیزیکی
علائم حیاتی باید به دقت بررسی شود و درجه حرارت دقیق و اشباع اکسیژن باشد اندازه گیری شود. تعیین قند بالینی در نظر گرفته اغلب “نشانه حیاتی” است و در ارزیابی بیمار مضطرب بسیار مهم است (16). معاینه فیزیکی دقیق باید انجام شود، از جمله معاینه وضعیت عصبی و روانی (نگاه کنید به وضعیت ذهنی ارزیابی بالا). معاینه باید به جستجوی شواهدی از علل پزشکی یا جراحی برای وضعیت بیمار، از جمله تروما، عفونت فاصله کانونی عصبی بپردازد.

تست های تشخیصی
هذیان نیاز به یک ارزیابی گسترده ای دارد که توسط شک بالینی و پاسخ به مداخلات هدایت می شود (جدول 4). ارزیابی آزمایشگاه معمولا شامل شمارش کامل خون، الکترولیت ها، قند خون، تست های کلیوی و کبدی می شود.

آزمایش ادرار و رادیوگرافی قفسه سینه باید برای رد کردن عفونت به دست آید. یک الکتروکاردیوگرام برای ارزیابی ایسکمی میوکارد و آریتمی و برای ارزیابی QTc نشان داده می شود. آزمون های اضافی وابسته به زهرشناسی، سرم سطح (الکل، آسپرین، استامینوفن)، و تست های عملکرد تیروئید ممکن است نشان داده شوند اگر یک علت در ارزیابی اولیه یافت نشود. تاریخ سقوط، ضربه مشکوک، و یافته های کانونی در امتحان فیزیکی نشانه های تصویربرداری اولیه هستند (17). تصویربرداری نیز باید در نظر گرفته شود اگر هیچ علت هذیانی پس از ارزیابی اولیه تکمیل شناسایی نشود (18). بررسی مایع مغزی نخاعی مورد نیاز است، هنگامی که مننژیت یا آنسفالیت مظنون هستند.

عوامل خطر، مراقبت های حمایتی و مداخلات غیر دارویی
هذیان یک اختلال چند عاملی است. افراد مسن به ویژه در توسعه توهم آسیب پذیر هستند. تلاش برای جلوگیری از هذیان قبل از آن که رخ دهد از بالاترین اهمیت برخوردار است. اجرای مداخلات پیشگیرانه برای کاهش قابل ملاحظه خطر ابتلا به هذیان در بیماران بستری مسن تر نشان داده شده است (19 – 21). بیماران مبتلا باید با یک سطح بهینه حسی تحریک شوند. نشانه های محیط زیست و اعضای خانواده باید برای کمک به جهت گیری بیماران در دسترس باشد. به ویژه بیماران در صورتی در توسعه هذیان آسیب پذیر که از خواب محروم شوند، آب از دست بدهند، بی حرکت باشند و یا اختلال بینایی یا شنوایی داشته باشند. بیمارانی که نیاز به سمعک و یا عینک دارند باید برای جلوگیری از محرومیت حسی آنها را در دسترس داشته باشند. سر و صدای بیش از حد باید باشد در صورت امکان اجتناب شود و بیماران باید مجاز به خواب بی وقفه باشند. مایعات دهان و دندان باید تقویت شوند و اگر مایعات خوراکی دارای مصرف منع ، هیدراتاسیون وریدی باید فراهم شود. موانع فیزیکی باید اجتناب شود، چون آنها ممکن است آسیب و مرگ را تحریک نمایند و افزایش دهند (22).
استفاده از داروهای غیر ضروری باید اجتناب شود و انتخاب عوامل درمانی با مطلوب ترین پروفایل عوارض جانبی ممکن باید لازم است (14). با این حال، درد یک مورد مهم جدا شدنی از هذیان است و ارائه مناسب درد به بیماران مبتلا به درد مهم است (23 – 25).

مدیریت فارماکولوژی
مدیریت فارماکولوژی در موارد شدیدتر که در آن بیماران برای خود یا دیگران خطر ایجاد می کنند، و یا مانع ارزیابی های پزشکی و مراقبت می شوند لازم است. عامل ایده آل برای بیماران سالمند بشدت آشفته تمایز نیافته با شروع اثر سریع و موثر با حداقل عوارض جانبی در امان خواهد بود. درمان دارویی در افراد مسن با تغییر پیچیده همزمان اختلالات وابسته به سن و تغییر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک همراه است. افراد مسن بیشتر در ابتلا به مسمومیت دارویی در بخش به دلیل کاهش عملکرد کلیوی و کبدی مستعد هستند. به طور کلی، دارو باید در کمترین دوز موثر تجویز شود.

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

F1840

مسافران تازه وارد به ارتفاع پایه به طور روزانه غربال شدند و به صورت سریالی با شماره تصادفی ثبت نام کردند. آنها پرسشنامه لیک لوئیس را تکمیل کردند، قرائت های اکسی متری پالس از آنها گرفته شد و داده هایی در خصوص مشخصات شخصی و سرعت صعود ارائه دادند. اطلاعاتی در مورد روش های کاهش ریسک بیماری کوه زدگی به آنها داده شد. شرکت کنندگان به صورت دوسویه کور تقسیم شدند تا دو بار در روز, جینگو 120 میلی گرم، استازولامید 250 میلی گرم، ترکیب جینگو 120 میلی گرم و استازولامید 250 میلی گرم یا دارونما دریافت نمایند. قبل از اقدام به سفر خود بدون هیچ گونه تأثیری از مدیران مطالعه، شرکت کنندگان حداقل سه یا چهار دوز داروهای مطالعه را در ارتفاع پایه مصرف نمودند. در هنگام صعود آنها از ارتفاع ابتدای مطالعه، برخی از شرکت کنندگان در طول شب در یک اقامتگاه در ارتفاع 4595 متری توقف نمودند، اما همه انتظار داشتند که به ارتفاع نقطه پایانی برای جمع آوری داده ها (پرسشنامه ی لیک لوئیس، اکسی متری پالس، سرعت صعود و عوارض جانبی) برسند. نمرات لیک لوئیس صبح روز بعد از ورود گرفته شد که پس از آن, مطالعه کامل شد.

محاسبه قدرت و تجزیه و تحلیل آماری

برآوردهای اولیه پیشنهاد کردند که ما نمونه ای با حداقل تعداد 70 نفر در هر گروه برای تعیین یک اختلاف آماری معنی دار (80٪ قدرت) بین گروه های درمان و دارونما بر اساس نرخ منتشرشده بیماری کوه زدگی 57٪ در نقطه انتهایی نیاز داریم. ما از نسبت های شانس و فواصل اطمینان مرتبط (آزمایش مجانبی یا دقیق فیشر)، برای برآورد اثرات متغیرهای دسته ای (بازه های اطمینان به استثنای موردی که اثرات قابل توجهی را نشان می دهد) استفاده نمودیم. میانگین های نتایج مداوم با استفاده از آزمون های t مقایسه شدند و ما مقادیر P کمتر از 05/0 را به عنوان مقادیر معنادار در نظر گرفتیم.

نتایج

به طور كلي، 614 مسافر ثبت نام كردند و 487 نفر, مطالعه را تکمیل کردند (شکل). شرکت کنندگان در هر چهار گروه، از جمله افرادی که پیگیری را از دست دادند، در ابتدای مطالعه مشابه بودند (جدول 1). 127 شرکت کننده (7/20٪) که پیگیری را از دست دادند, مشخصات فردی شبیه به همه شرکت کنندگان داشتند (داده ها نشان داده نمی شود).

جدول 2, پروفایل نتیجه اصلی برای 487 شرکت کننده که مطالعه را تکمیل نمود, را خلاصه نموده است. داده ها به عنوان یک هدف برای تجزیه و تحلیل ارائه می شوند؛ زمانی که جدول بدون داده ها از شرکت کنندگان غیرسازگار (داده ها نشان داده نمی شود) تولید شد, تغییرات معناداری وجود نداشت. تجزیه و تحلیل برای نقطه پایانی اولیه نشان داد که در مقایسه با دارونما, جینگو میزان بروز بیماری کوه زدگی را کاهش نداد؛ جینگو همچنین موفق به نشان دادن سود در تجزیه و تحلیل ثانویه نشد. افزایش کم در بروز و شدت بیماری های کوه زدگی یا سردرد در گروه جینگو در مقایسه با دارونما معنی دار نبود. هیچ عارضه جانبی معناداری در هیچ گروه (واکنش های آلرژیک تهاجمی یا ورم مغزی در ارتفاع یا ورم ریه) نیافتیم.

استازولامید به عنوان یک مداخله کنترل با کاهش قابل توجهی در بیماری کوه زدگی و بروز و شدت سردرد و همچنین بهبود میزان اشباع زدایی اکسیژن خون در حین صعود در مقایسه با دارونما همراه بود. در گروه استازولامید، تعداد مورد نیاز برای درمان, 4 تا برای جلوگیری از بیماری کوه زدگی یک نمونه، 7 تا برای جلوگیری از بیماری کوه زدگی شدید، 3 تا برای جلوگیری از یک مورد سردرد، و 8 تا برای جلوگیری از سردردهای شدید بیشتر بود. در مقایسه با استازولامید، داروی ترکیبی موجب افزایش حاشیه ای قابل توجه در میزان بروز سردرد شد (نسبت احتمال 1.82، 95٪ بازه اطمینان از 1.0 تا 3.3، تعداد مورد نیاز برای آسیب, 9 بود) اما به طور معنی داری بر سایر شاخص های جایگزین (بروز بیماری کوه زدگی 1.24، 0.6 تا 2.6؛ شدت بیماری کوه زدگی 2.19، 0.7 تا 7.3؛ شدت سردرد 1.90، 0.3 تا 10.6) تاثیر نگذاشت.

گروه ها برای نابرابری در چندین معیار مقایسه شدند اما در نهایت هیچ تعصب یا نابرابری در مقایسه با عوارض جانبی معمول استازولامید (جدول 3) یافت نشد.

بحث و بررسی

جینگو در کاهش بروز یا شدت بیماری کوه زدگی در مقایسه با دارونما موثر نبود و موفق نشد تا یک منفعت محافظتی برای هر معیار نتیجه نشان دهد. علاوه بر این افزودن جینگو به استازولامید موجب کاهش حاشیه ای قابل توجهی در اثربخشی استازولامید در برابر سردرد شد (شایع ترین نشانه در ارتفاع)؛ با توجه به مکانیزم های مختلف پیشنهاد شده برای دو ماده، این غیرمنتظره بود. تحقیقات نشان داده است که جینگو دارای برخی از خواص بازکننده عروق شده است. این ممکن است به لحاظ تئوری جریان خون مغزی را افزایش دهد که به نوبه خود می تواند علائم بیماری کوه زدگی مانند سردرد را بدتر کند. صرفنظر از مکانیزم، پزشکان باید از پیشنهاد جینگو به عنوان پیشگیری کننده برای بیماری کوه زدگی به تنهایی یا همراه با استازولامید اجتناب کنند.

این اولین مطالعه است که در آن پیشگیری کننده جینگو در هنگامی داده شد که شرکت کنندگان در یک ارتفاع پایه بالا ثبت نام کردند (در مقایسه با شروع دارو در سطح دریا قبل از صعود). این می تواند توضیح دهد که چرا نتایج ما در مقایسه با مطالعات پیشین, منفی بود. سایر دلایل شامل کیفیت و خلوص آماده سازی جینگو، میزان استفاده از جینگو، تعداد روزهایی است که جینگو قبل از کنترل در حال افزایش است، و تاثیرات محیطی یا رفتاری بر اثربخشی جینگو می باشند.

مطالعه ما در میان بزرگترین آزمایش های تصادفی استازولامید برای پیشگیری از بیماری کوه زدگی است و رژیم 250 میلی گرم دو بار در روز، یک اثر بالینی قوی و قابل پیش بینی دقیقا همگام با مطالعات قبلی را نشان داد.

* در مقایسه با بروز در گروه دارونما

+ دو شب

این نتایج, اعتبار استازولامید-درمانی را به عنوان استاندارد مراقبت برای پیشگیری دارویی از بیماری کوه زدگی  که می تواند به عنوان یک راهبرد اضافی برای اجتناب از بیماری ارتفاع مورد استفاده قرار گیرد، مورد تایید قرار می دهد. اثربخشی بالینی اساسی رژیم استازولامید 250 میلی گرم دو بار در روز در این آزمایش نیز از نتایج پیشین گروه از یک آزمایش تصادفی طراحی مشابه که استازولامید 125 میلی گرم دو بار در روز را استفاده نمود مهم است و همچنین حفاظت قابل توجهی در برابر بیماری کوه زدگی را نشان داد. داده های ترکیبی از این مطالعات آینده نگرانه به وضوح با نتایج یک فراتحلیل که قبلاً منتشر شده است، متضاد هستند که نشان می دهد که حداقل 750 میلی گرم استازولامید روزانه برای پیشگیری مناسب از بیماری کوه زدگی مورد نیاز است.

محدودیت های مطالعه

مطالعه ما چندین محدودیت داشت. اولاً، ابتدای مطالعه در ارتفاع بالا (4280 متر یا 4358 متر) بود؛ بسیاری از شرکت کنندگان بیماری کوه زدگی را در زیر این ارتفاع داشته اند و از این رو مقایسه نتایج ما با مطالعات دیگر که دارای ارتفاع مقدماتی کم بودند دشوار است. اگر چه ممکن است استدلال شود که شرکت کنندگانی که به این ارتفاع می رسند نسبتاً نسبت به بیماری کوه زدگی مقاوم هستند. با استفاده از استازولامید, این افراد از بیماری کوه زدگی محافظت شدند, به گونه ای که نتایج با مطالعات قبلی سازگار بود و این نشان می دهد که شرایط آزمایش مناسب بوده اند. ثانیاً، درست بیش از یک پنجم شرکت کنندگان, پیگیری را از دست دادند و نتیجه در میان این افراد ممکن است بر معناداری یافته های ما تأثیر بگذارد. با این حال، شرکت کنندگان در همه گروه ها با احتمال برابر از مطالعه خارج شدند، و (و مطابق با مطالعات قبلی) درجه معقولی از بی میلی (و سازگار با مطالعات قبلی) به دلیل محیط وحشی و انگیزه پایین برای پیگیری در نقطه انتهایی مطالعه انتظار می رود. 16 17 ثالثا، شرکت کنندگان در دو روستای واقع در مجاورت نزدیک، با حدود 78 متر تفاوت در ارتفاع به کار گرفته شدند که ممکن است بر درجه مواجهه با کمبود اکسیژن در بافت های بدن به طور متفاوت تأثیر بگذارد. با این وجود، طبق قضاوت به واسطه فقدان هر گونه تفاوت آماری معنی دار در گروه ها برای مشخصات شخصی یا معیارهای نتایج (داده ها نشان داده نمی شود), ما این مورد را مهم در نظر نگرفتیم. در نهایت، اگرچه ما یک جمعیت متنوع از نظر شرایط معمول سفر را مورد مطالعه قرار دادیم، این نتایج قابل تعمیم به سایر محیط های سفر دارای ارتفاع بالا نمی باشد که در آنها, سرعت های صعود و ارتفاع ابتدای مطالعه یا ارتفاع نهایی ممکن است متفاوت باشند.