مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) 

2.2.1. محرک
به دنبال روش های قبلی ما، 45 شیء خانگی رایج انتخاب شدند (15 محرک در هر نسخه) و 15 اتاق با استفاده از یک برنامه طراحی کامپیوتری ایجاد شدند (www.Plan3d.com) که برای ایجاد سه نسخه OLTT مورد استفاده قرار گرفتند. در هر اتاق، سه موقعیت انتخاب شدند و اشیاء به طور شبه تصادفی به هر آیتم اختصاص یافتند. این جفت های OL برای اطمینان از این که هیچ رابطه ذاتی (یا ضمنی) وجود ندارد، و برای اطمینان از این که هر شی می تواند حداقل در دو نوع اتاق یافت شود، مورد بررسی قرار گرفتند (مثال شکل 1).

2.2.2. مرحله کالیبراسیون
شرکت کنندگان با لمس مجموعه ای از نقاط که در عرض و ارتفاع صفحه مشاهده شدند، کار خود را آغاز کردند، که با استفاده از صفحه لمسی فرصتی برای تمرین ایجاد می کند و تضمین می کند که آن ها موقعیت هدف را به درستی پردازش و لمس می کنند (به عنوان مثال، از بین بردن اختلال حرکتی). متغیر وابسته مورد نظر فاصله (بر حسب سانتی متر) بین نقطه لمس شده و مرکز نقطه هدف بود.

2.2.3. مرحله رمز گذاری
هر یک از 15 وابستگی OL به طور کلی برای 17 ثانیه نشان داده شدند ؛ شیء ابتدا به تنهایی به مدت 2 ثانیه نشان داده شد (شرکت کنندگان باید برای اطمینان از شناسایی دقیق شیء، آن را نام گذاری می کردند)، و بلافاصله پس از آن شیء به مدت 15 ثانیه در موقعیت خود نشان داده شد. ما به شرکت کنندگان اجازه دادیم تا بر روی یک برگه کاغذ یادداشت برداری کنند، اما در پایان این مرحله حذف شد. پس از این مرحله یک تغییر 15 دقیقه ای وجود داشت و با پرسشنامه ها پر شد (جدول 1).

2.2.4. مرحله آزمون حافظه (پس از 15 دقیقه تاخیر)
حافظه برای سه محرک تحت سه شرایط منحصر به فرد ارزیابی شد که به ترتیب اتفاق افتادند. یادآوری آزاد: ابتدا شرکت کنندگان یک شیء هدف را دیدند (2 ثانیه)، که در مرکز صفحه نشان داده شد، به دنبال آن یک صفحه خالی نشان داده شد و به شرکت کنندگان آموزش داده شد تا موقعیت یادآوری شده شیء را لمس کنند، همان طور که در اتاقی بود که در طول رمز گذاری مشاهده شد. این شرایط به منظور ارزیابی جنبه های فضایی حافظه ها طراحی شدند. یادآوری نشانه دار: شرکت کنندگان شیء (2 ثانیه) و سپس اتاق مربوط به آن را دیدند (بدون وجود شیء) و به آن ها آموزش داده شد تا موقعیت یادآوری شده شیء را لمس کنند. این شرایط به منظور ارزیابی جنبه های ارتباطی حافظه ها طراحی شدند (شیء در موقعیت محدود). متغیر وابسته اولیه برای هر دو شرایط فاصله (بر حسب سانتی متر) بین موقعیت انتخاب شده و موقعیت هدف بود (امتیازات پایین تر نشان دهنده عملکرد دقیق تر بودند). این رویکرد تعیین میزان شدت نقض حافظه در هر آزمایش را امکان پذیر می سازد که بر خلاف ارزیابی دوبخشی سنتی حافظه به عنوان درست یا نادرست است. تشخیص: در نهایت، شرکت کنندگان در یک آزمایش تشخیص شرکت کردند، که در آن موقعیت شی را از میان سه موقعیت بالقوه انتخاب کردند. این آزمایش ما را قادر به قرار دادن نتایج در زمینه دیدگاه های سنتی دوبخشی حافظه می سازد. متغیر وابسته تعداد موقعیت های انتخاب شده صحیح بود.

2.3. تصویر برداری رزونانس مغناطیسی
زیرمجموعه ای از 77 شرکت کننده راست دست به عنوان بخشی از سایر مطالعات در آزمایشگاه ما، تحت MRI قرار گرفتند (26 HYC، 20 HOC، 31 MCI). تمام اسکن ها با استفاده از یک اسکنر MRI زیمنس با یک سیم پیچ 12 کاناله انجام شدند. تصاویر آناتومیک با وضوح بالا با استفاده از توالی اکو گرادیانت جذب سریع مغناطیس سه بعدی (MPRAGE) (TR2300 ms ، TE 3.9 ms) با برش های سهمی 176، 1 میلی متر ضخامت (FOV 256 mm ، وضوح صفحه 1 x1 میلی متر، ماتریس صفحه 256x 256). یک تکنسین ارشد MR داده ها را به صورت بصری بررسی کرد، و اسکن های زیر بهینه در زمان دستیابی برای اطمینان از داده های قابل استفاده تکرار (و جایگزین) شدند.

2.3.1. تجزیه و تحلیل های حجمی
مجموعه داده های آناتومیک با استفاده از Free-Surfer 5.3.0
(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/) و روش اتوماتیک برای معیارهای حجمی توصیف شده در مطالعه فیش و همکاران پردازش و تجزیه و تحلیل شدند. زمینه های هیپوکامپ با استفاده از مدل هایی مانند مدل های توصیف شده توسط ون لیمپوت و همکاران تقسیم بندی شدند. تمام تصادیر به صورت دستی بررسی شدند و در صورت نیاز با استفاده از FSL برای تصحیح زمینه ای بیش تر (توسط) اصلاح شدند، در زمان دسترسی با یک T1 آناتومیک دوم میانگین آن ها گرفته شد و سپس با استفاده از Freesurfer مجددا پردازش شدند. تمام حجم های مغز به حجم داخل جمجمه ای کل هنجار شدند و به عنوان درصد حجم داخل جمجه ای نشان داده شدند (%ICV).

2.4. تجزیه و تحلیل های آماری
تجزیه و تحلیل ها با استفاده از نرم افزار SPSS 22 انجام شدند. در صورتی که ، نتایج مقایسه داده های جمعیت شناختی و OLTT قابل توجه در نظر گرفته می شدند (دو دنباله). داده های مرحله کالیبراسیون از یک HYC و داده های یادآوری آزاد از یک بیمار مبتلا به MCI نمی توانستند بازیابی شوند، که این منجر به یک درجه آزادی کم تر در آن تضاد های خاص شد. تجزیه و تحلیل واریانس نشان داد که هیچ اثر جنسیتی قابل توجهی بر معیارهای OLTT در کل نمونه (همه ) یا هر گروه ( ) وجود ندارد، که در نظر گرفتن مردان و زنان باهم در تجزیه و تحلیل های بین گروهی اولیه را توجیه می کند. با استفاده از تجزیه و تحلیل واریانس یک طرفه، نسخه آزمون بر معیارهای نتیجه در کل نمونه هیچ تاثیری نداشت ( کالیبراسیون ، یادآوری آزاد ؛ یادآوری نشانه دار ؛ تشخیص ). با این حال، HYC نسخه A (n=22) را بیش تر از نسخه B (n=3) یا C (n=11) کامل کردند، در حالی که توزیع حتی در گروه های و MCI بیش تر بود. بنابراین، نسخه آزمون برای تجزیه و تحلیل های بعدی به طور همزمان تغییر یافت. تضاد های برنامه ریزی شده برای بررسی سن (HYC و HOC) و اثرات بیماری (HOC و MCI) مورد استفاده قرار گرفتند. تضاد HYC و MCI ارزیابی نشد، زیرا منعکس کننده هر دو عامل بود (یعنی سن و بیماری).
به منظور ارزیابی روابط مغز- رفتار مرتبط با هدف دوم، همبستگی های جزئی بین هر فاز OLTT و حجم قشر انتورهینال ، پاراهیپوکامپ، چین سینوسی مغز و هیپوکامپ به طور جداگانه برای نیمکره چپ و راست انجام شدند. متغیر ها شامل نسخه OLTT ، سن ، و جنسیت بودند، که از این میان، دو مورد آخر می توانند حجم مغز را تحت تاثیر قرار دهند. به منظور ارائه یک ماتریس بدون جهت گیری (مبتنی بر داده) از روابط، تجزیه و تحلیل های اکتشافی انجام شدند که شامل زمینه های فرعی هیپوکامپ و تمام نواحی مغز بودند که FreeSurfer نشان می دهد. عملکرد مربوط به زیر مجموعه های حافظه RBANS در این تجزیه و تحلیل های اکتشافی به عنوان نقاط مرجع پذیرفته شده در نظر گرفته شد. ما این روابط مغز – رفتار برای مقایسه های متعدد را با استفاده از نرخ کشف اشتباه اصلاح کردیم، زیرا این روش هر دو نوع خطای نوع 1 و 2 را به حداقل می رساند.

3. نتایج
3.1. ویژگی های گروه
گروه های کنترل فقط از نظر سن متفاوت بودند. در حالی که گروه های HOC و MCI از نظر جمعیت شناختی قابل مقایسه بودند، بیماران مبتلا به MCI در رابطه با شاخص های حافظه تاخیر دار و فوری RBANS عملکرد بسیار بدتری داشتند. هر چند بیماران مبتلا به MCI نیز نسبت به HOC در رابطه با شاخص های تمرکز (به دلیل عملکرد ضعیف در زیرمجموعه رمز گذاری) و زبان (به دلیل کاهش سلاست معنایی) عملکرد بسیار بدتری داشتند، میانگین گروه همچنان در حدود 1 SD میانگین قرار داشت (در محدوده نرمال). بیماران مبتلا به MCI نیز گروه های کم تری را تکمیل کردند و در طور نسخه اموری آزمون مرتب سازی کارت ویسکانسین نسبت به HOC خطاهای بیش تری داشتند. بنابراین، الگوی اختلال نوروفیزیولوژیگی در گروه MCI با الگوی اختلال افرادی که در معرض خطر ابتلا به زوال عقل هستند، سازگاری دارد، به خصوص به دلیل AD (جدول 1).

3.2. عملکرد OLTT
مرحله کالیبراسیون: بین HYC و HOC در طول مرحله کالیبراسیون هیچ تفاوت معنی داری وجود نداشت . با این حال، بیماران مبتلا به MCI نسبت به HOC به طور قابل توجهی کم تر ضعیف بودند ، که با استفاده از دقت کالیبراسیون به عنوان یک متغیر اضافی در تجزیه و تحلیل های آزاد و نشانه دار با این گروه های مسن تر قابل توجیه است (شکل 2).

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) 

در پاتولوژی CNS، فنوتیپ های میکروگلی در پاسخ به سیگنال های خاص موجود در پارانشیم مغز، تغییر می کند. به عنوان مثال، ترشح adenosine triphosphate (ATP) و کلسیوم خارج سلولی می تواند به حرکت میکروگلی ها به طر موضع جراحت و قطبی شدن این سلول های جهت فعالسازی و افزایش تعداد شاخه های سلول کمک می کند. میکروگلی به عنوان اولین خط دفاعی ایمنی ذاتی پاسخ را بر می انگیزد و آنها به وضعیت فنوتیپ M1 فعال می شوند، که شامل بیان شناساگرهای میلوئید و تغییر از حالت پر شاخه به فنوتیپ فاگوسیت کننده می شود. این پروسه de-ramification نام دارد که طی آن شاخه های میکروگلی رفته رفته کوتاه شده و از بین می رود و بدنه سلول بزرگ تر و حجیم تر می شود تا جایی کخ مرفولوژی نهایی سلول به شکل آمیب در می آید. پاسخ میکروگلی همچنین شامل سیگنالینگ از طریق گیرنده های شناخت الگو (PRRs)، کانال های یونی و گیرنده های نوروترنسمیتر می شود که منجر به تولید سیتوکاین های پیش التهابی مانند فاکتور نکروز دهنده تومور (TNF) و IL-1β، کموکاین هایی نظیر CC-chemokine ligand 2 (CCL-2) و نیتریک اکسید (NO) می شود. متعاقبا، میکروگلی می تواند به عنوان بخشی از سیستم ایمنی تطبیقی از طریق تعدیل بیان فاکتور سازگاری بافتی (MHC) کلاس 2 برای ارائه آنتی ژن به سلول های T و ترشح سایر سیتوکاین های پیش التهابی مانند IL-12, IL-23 یا IL-6 برای القاء سلول های Th1 یا Th17 عمل کند. همه این پاسخ ها در ارتباط با فرآیندهای التهابی مانند تروما، ایسکمی و یا وجود هر نوع عفونت در CNS رخ می دهد و همه این موارد با آسیب به اعصاب همراه است.
پس از آغاز فعالسازی کلاسیک میکروگلی، برای حذف پاتوژن یا محدود سازی آسیب عمل می کند و فاز ضد التهابی و ترمیمی جهت بازگردانی تعادل بافتی و جلوگیری از آسیب بیشتر و التهاب های مزمن آغاز می گردد. برای اجرای فاز ترمیمی، میکروگلی به وضعیت فعالسازی جایگزین M2 تغییر وضعیت می دهد، رفتار ضد التهابی آن ارتقاء می یابد و ژن های ترمیمی بیان می شود تا هر نوع التهاب را سرکوب کند. مفهوم فعالسازی جایگزین ماکروفاژ اولین بار در دهه 90 میلادی مطرح شد، بهمراه آزمایش های پیش قدمی که IL-4 را به عنوان محصولی از لنفوسیت Th2 نشان می داد که باعث القاء فنوتیپ مشخصی از ماکروفاژ می شد که از تیپ القاء شده توسط IFN-γ کاملا متمایز بود. این فنوتیپ جایگزین با ترشح اندک سیتوکاین های پیش التهابی و بیان افزایش یافته آنتی ژن MHC-II برجسته می شود. گزارشات بعدی نشان دادند که این سلول ها همچنین باعث افزایش بیان C-type mannose receptor 1 (CD206) می شوند، همچنین آنها می تواند تولید سیتوکاین های ضد التهابی (IL-4, IL-10, IL-13) و فاکتورهای دخیل در ترمیم و بازسازی بافت مانند فاکتورهای رشد (IGF-1, TGF-β)، arginase-1 (Arg-1) و chitinase-3-like protein 3 را افزایش دهند. آزمایشات درون تنی نشان داده اند که ماکروفاژهای جایگزین با تغییر ساختار بافتی، تعدیل ایمنی، رگزایی، پاسخ وابسته به التهاب و آلرژی مرتبط هستند. برعکس، اطلاعات بسیار اندکی در مورد فعالسازی میکروگلی در محیط درون و برون تنی در دسترس است، هرچند که به دنبال توصیف مسیر جایگزین میکروگلی این فنوتیپ را با تغییر مدل بافتی در آسیب های نخاعی، سکته و تخریب میلین مرتبط دانسته اند.
قابل توجه است که برخی از شناساگرهای فنوتیپ های M1 و M2 فقط در ماکروفاژها و نه در میکروگلی ها بیان می شود. در حقیقت، توانایی میکروگلی انسان و ماکروفاژهای مشتق از خون برای بیان شناساگرهای M1 و M2 اخیرا با آزمایشات PCR به خوبی ترسیم شده است. نشان داده شده است که توانایی میکروگلی در تنظیم پروفایل M2 نسبت به ماکروفاژ دقیق تر و سرسخت تر است، در حالی که شناساگر M1 در هر دو سلول به یک اندازه القاء می شود. با این وجود، اندکی سردرگمی در ارتباط با Arg-1 وجود دارد، چراکه ظاهر آن در میکروگلی انسان بحث برانگیز است. به طور مشابهی، گیرنده CD206 توسط میکروگلی های پارانشیمی در مقایسه با ماکروفاژهای اطراف عروقی یا شبکه کرونوئید بیان نمی شود و میکروگلی M2 انسانی سایر شناساگرها مانند Chi313 یا CD23 بیان نمی کند. به طور خلاصه عامل قطبی کننده و تاثیر فعالسازی جایگزین ماکروفاژ بر فنوتیپ M2 هنوز نیاز به مطالعه و آزمایشات بیشتر دارد و این مسئله امید بسیاری را برای درمان بیماری های التهابی سیستم عصبی و آسیب های CNS بهمراه دارد.

1.3 التهاب حاد در سیستم عصبی مرکزی
میکروگلی ها به عنوان سلول های ایمنی درون زاد سیستم ایمنی شناخته می شوند که به صورت دینامیک فرآیندهای التهابی مختلف ناشی از عوامل گوناگون را در CNS کنترل می کنند. از این پاسخ با عنوان neuroinflammation یاد می شود که دربردارنده ایمنی مادرزادی و تطبیقی است که شامل فاکتورهای متعدد (سیتوکاین ها، کموکین ها و سایر میانجی گرهای سیستم ایمنی) مربوط به فعالیت های میکروگلی می شود. پاسخ های Neuroinflammatory فراتر از دید کلاسیک در مورد التهاب هستند، چرا که آنها شامل پاسخ های هماهنگی هستند که میکروگلی و سایر سلول های CNS (مانند آستروسیت) را ساماندهی می کنند، این سازماندهی شامل سد خونی مغزی بهمراه فعالیت سلول های ایمنی محیطی که وارد پارانشیم CNS شده اند می شود.
محرک هایی مانند سکته، تروما، عفونت ها یا توکسین ها می توانند با سرعت زیاد به فعالسازی سیستم ایمنی در داخل CNS منجر شوند، پاسخی که برای کاستن جراحت و ترمیم آسیب ها ضروری است. این چنین محرکی در ابتدا یک عکس العمل کوتاه و سریع در برابر آسیب بروز می دهد که اغلب به آن التهاب حاد می گویند، که پاسخ محدودی است که شامل فعال سازی سلول های ایمنی مقیم، فاگوسیتوز، افزایش تعدادسلول های میکروگلی (به اصطلاح “microgliosis) و ترشح میانجی گرهای التهابی می شود. وقتی که میکروگلی ها با تکنیک های خاصی از بدن موش حذف شدند، این سلول ها از مجموعه های بسیار تکثیر پذیر در داخل CNS و مستق از پیش سازهای مغز استخوان مجددا افزایش یافتند. اینکه چگونه ماکروفاژهای موجود در گردش خون محیطی به افزایش تعداد میکروگلی ها در پاسخ های اولیه التهابی کمک می کنند، دقیقا مشخص نیست. این نظریه وجود دارد که برخی از فاکتورها مانند آدنوزین یا گیرنده های کانابینوئید در این مرحله به دینامیک و افزایش تعداد میکروگلی ها کمک می کنند. پس از این پاسخ M1، نیاز به کشتن ارگانیم مهاجم و پاکسازی منطقه آسیب دیده است، یک تغییر فنوتیپ به M2 لازم است تا پاسخ ضد التهابی آغاز شود، رگزایی افزایش یافته و مواد زائد و آسیب دیده از محیط حذف و ماتریکس خارج سلولی مجددا بازسازی شود. اگر این تغییر فنوتیپ به موقع نباشد، پس پاسخ های پیش التهابی تداوم خواهد یافت، که منجر به تولید NO و ریشه های فعال اکسیژن (ROS)، سیتوکاین ها و سایر فکتورها می شود که مب تواند به آسیب سلول ها و بافت CNS منجر شود.
برخلاف پاسخ neuroinflammatory که پس از آسیب CNS اتفاق می افتد، التهاب مزمن با طیف وسیعی از بیماری های نورودژنراتیو و نوروپاتولوژی مرتبط است. این چنین پاسخ های التهابی مزمن غیر کلاسیک به معنی فعالسازی بیش از حد میکروگلی است و می تواند توسط فاکتورهای مختلفی مانند مرگ نورونی، آسیب، یا توکسین های محیطی القاء شود. استرس نیز می تواند از طریق میکانیسم های به نظر مرتبط با کورتیکواستروئیدها و نوراپی نفرین است، باعث القاء تغییر ساختار و فنوتیپ التهابی میکروگلی شود. در حقیقت، یک التهاب پایدار در هیپوکمپ موش و انسان های مبتلا به چاقی مفرط مشاهده شده است که، پیشنهاد کننده نقش میکروگلی در آسیب نرونی منطقی ای از مغز که برای کنترل وزن است. شواهدی دردسترس است که نشان می دهد، میکروگلی یکی از دلایل التهاب مزمن مغزی است. تعریف ویژگی ها و علت فعالسازی مخرب میکروگلی یکی از زمینه های محم تحقیقاتی برای متخصصین بیماری های نورودژنرایتو است. همچنین این روند با سایر اختلالات عصبی، مانند پیر شدن و حتی حفظ درد مزمن مرتبط است. با این وجود، یک درک بهتر از دینامیک میکروگلی M1 و M2 که مرتبط با هر دو neuroinflammation حاد ومزمن است در دسترس است.
فعالسازی M1 و M2 در CNS به طور گسترده ای در ارتباط با آسیب طناب نخاعی (SCI)، بهمراه چندین گزارش از قطبی شدن دینامیک میکروگلی مرتبط با این نوع آسیب مطالعه شده است. به طور خلاصه، در پاسخ اولیه پس از جراحت، محیط آسیب دیده بافی تعدیل شناساگر هر دوی M1 و M2 را بیشتر می کند و این فرایند از روز سوم شامل افزایش پاسخ M1 و کاهش M2 می شود. به دنبال ترومای آغازین، التهاب ثانویه یه نظر می رسد که مهمترین تایین کننده اختلال در ترمیم بافتی و آسیب به طناب نخاعی باشد. در حقیقت، مطالعات برون تنی، نشان داده اند که M1 با شرایط نروتوکسیک در ارتباط است و مانع دراز شدگی آکسون می شود، در حالی که M2 باعث تشویق آکسون به رشد پس از جراحت می شود. در SCI، قطبی کردی میکروگلی به طرف فنوتیپ M2 به سیگنالینگ IL-4 بستگی دارد، که برای القاء Arg-1 در این سلول ها و ارتقاء رشد نورون ها و همچنین تزاید سلول های میلوئید IL-4Rα(+) در CNS لازم است. یک مثال دیگر از التهاب حاد، آسیب تروماتیک مغز است، به طوری که دینامیک میکروگلی به نظر می رسد نشان دهنده SCI در مرحله آغازین التهاب بهمراه هر دو نوع فنوتیپ باشد. فاز دوم نیز با کاهش بیان شناساگر های M2 و افزایش طولانی مدت پروفایل M1 همراه است. اهمیت قطبی شدن میکروگلی به طرف پروفایل M2 برای ترمیم بافت آسیب دیده پیشنهاد کننده ماهیست سرکوب کننده التهابی در ترمای مغزی است. بر همین اساس، موش های مسن با اختلال در پاسخ M2 دارای دوره های طولانی تری از آسیب هستند.
در هر دو نوع آسیب به نظر می رسد که فعال غالب تر پروفایل M1 میکروگلی به دلیل ترشح مقادیر زیاد سیتوکاین های پیش التهابی مانند TNFα یا IFNγ در بافت آسیب دیده است. چندین استراتژی برای خود داری از این وضعیت بررسی شده است. بدین ترتیب، در کنار درمان rosiglitazone برای القاء پاسخ ضد التهابی، اثرات مفید فعالسازی جایگزین میکروگلی در SCI به دنبال انتقال سلول های بنیادی، تزریق داخل وریدی ماده P و تزریق granulocyte colony-stimulating factor بررسی شده است. نهایتا، در یک مورد شرایط neuroinflammatory دیگر، مانند آسیب ناشی از ایسمیک پرفیوژن متعاقب سکته، پروفایل M1 غالب تر است که باعث آسیب عصبی و مرگ سلولی می شود. در این شرایط، فقدان برخی از سیگنال ها که از قطبیت M2 مشتق می شوند، آثار مخربی دارند، چراکه موش های فاقد IL-10 یا IL-4 مقادیر بیشتری از آنفارکتوس را بروز می دهند. به طور خلاصه، در این موقعیت ها، تعادل بین پروفایل میکروگلی M1 و M2 برای کنترل آسیب بافتی اساسی است و خودداری از عوارض ناخواسته مانند التهاب مزمن و نروتوکسیسیتی مهم است.

1.4 التهاب مزمن در سیستم عصبی مرکزی: چشم انداز فنوتیپ M2 ≥ M1 برای ارتقاء ترمیم بافتی
برخلاف التهاب حاد نرونی، واژه التهاب مزمن نرونی برای مواقعی که پاسخ های التهابی طولانی مدت و با دوام هستند به کار برده می شود. این شامل فعالسازی طولانی مدت میکروگلی با ترشح پایداری میانجی گرها و کموکاین های التهابی و همچنین افزایش استرس اکسیداتیو و نیتروزاتیو است. علاوه بر نقش محافظتی همانند neuroinflammation حاد، ماهیت طولانی این نوع از پاسخ اغلب مخرب و با آسیب CNS و تخریب BBB است که باعث افزایش ورود ماکروفاژهای محیطی به داخل CNS و تزاید التهاب می شود. بیماری های نورودژنراتیو می تواند به سایر بیماری های التهابی غیر مزمن مانند آترواسکلروز در صورت فعالسازی M1 ماکروفاژ که باعث فعالسازی التها با سطح اندک می شود، ربط داشته باشد. بنابراین، نقش میکروگلی در بیماری های نورودژنراتیو اخیرا بررسی شده است و مطالعات پیشنهاد می کنند که پاسخ های neuroinflammatory ممکن است با قبل از کاهش چشمگیر جمعیت نرون ها صورت پذیرد.
بیماری آلزایمر (AD)، پارکینسون (PD) و MS برخی از اختلالات نرودژنراتیو با اجزای neuroinflammatory هستند که در آنها، چگونگی پروفایل فعالسازی میکروگلی یک سرنخ اساسی برای دست یابی به وضعیت بیماری، پیامدهای حاصل از آن و رهیافت های دارویی محتمل است (شکل 3). گرچه تلاش های زیادی شده تا برخی از مکانیسم های که فعالسازی میکروگلی را در پاسخ neuroinflammatory حاد کنترل کنترل می کند، شناسایی گردند، اما تلاش های مضاعف دیگری همچنان مورد نیاز است تا میانجی گرهای پاتولوژیک در بافت نرودژنراتیو توسط میکروگلی های تولید می شوند،شناسایی گردند و فاکتورهای محیطی میکروگلی ها را به این شکل سوق می دهند شناسایی شوند.

1.4.1 بیماری آلزایمر
در اواخر ده 80 میلادی گزارش شد که میکروگلی ها در نزدیکی پلاک های آمیلوئید مغز افراد مبتلا به AD مستقر می شوند و شواهدی بوجود آمد که neuroinflammation و AD بایکدیگر در ارتباط هستند. در حقیقت، چندین گزارش ماهیت التهابی آمیلوئید بتا (Aβ) را برجسته می کند، به طوری که آن می تواند به چندین گیرنده ایمنی ذاتی متصل شود که در میکروگلی وجود دارند. این امر منجر به ارائه فرضیه آبشار التهابی آلزایمر شد. به طوری تجمع Aβ می تواند باعث القاء neuroinflammation شود که متعاقبا آن Aβ بیشتر می شود و یک چرخه معیوب به وجود می آید که با neurodegeneration و التهاب همراه است. در مورد فنوتیپ میکروگلی، یک مطالعه برجسته نشان داد که موش های APP/ PS1، مدل موشی ترانسژنیک AD، تغییر از M2 به پاسخ M1 پس از 18 ماه پاتوژنز که با کاهش بیان شناساگر Ym1و افزایش فاکتورهای التهابی است. این شرایط ممکن است نشان دهد که در بیماری آلزایمر، و احتمالا در ارتباط با سن، افزایش التهاب بهمراه فقدان پاسخ القایی میکروگلی M2 می تواند به دلیل کاهش گیرنده های IL-4α وابسته به سن در این سلول ها است. یک زمینه دیگر از آزمایشات برون تنی وجود دارد، از آنجایی که قطبیت M1 میکروگلی مانع فاگوسیتوز Aβ می شود، در حالی که محرکی مانند IL-4 یا IL-10 که کارایی پروفایل M2 را از طریق فاگوسیتوز LPS به طور چشمگیری ارتقاء می دهد. بنابراین، به نظر می رسد که پاسخ التهابی درباره فعالسازی کلاسیک ممکن است با توانایی میکروگلی برای حذف Aβ تداخل نماید. همچنین گزارش شده است که تیمار حاد با LPS باعث کاهش بار Aβ در موش های ترانسژنیک APP می شود و حذف سنتز نیریک اکسید قابل القاء (iNOS) دارای اثر محافظتی در ارتباط با تشکیل پلاک در موش APP/PS1 است. با این وجود، گزارشات ضد و نقیص چاپ شده اند، مانند اینکه نقش سیتوکاین های التهابی در اختلال حذف Aβ تا حدودی نامشخص باقی مانده است. بطور معکوس، قطبی شدن میکروگلی به طرف وضعیت فعالسازی جایگزین در مدل AD گزارش شده است که مفید باشد. بعنوان مثال، پس از تزریق داخل مخی IL-4 و IL-13 موش های APP23 یا پس از تزریق داخل هیپوکمپی adeno-associated virus (AAV) حامل سکانس IL-4 در مدل APP/PS1، کاهش پلاک های Aβ با درک بهبود یافته که می تواند باعث کاهش پاتوژنسیته می شود. در انسان ها، شرایط با پیچیده تر می شود، چراکه میکروگلی بیماران AD پروفایل مختلطی از فعالسازی جایگزین و کلاسیک را نشان می دهد. آنالیز های میکرو آرایش پس از مرگ نمونه های مغز از بیماران AD نشان می دهند که افزایش میانجی های پیش التهابی مانند IFN-γ و IL-1β، بهمراه افزایش MHC-II و افزایش قابل توجه در میزان mRNA مربوط به TNFα، Arg-1 یا CD206 در حالی که میزان iNOS و IL-1β بی تغییر ماند. روی هم رفته، ناهمخوانی های ناشی از نتایج مدل های برون تنی AD و آنالیز بافت مغز افراد مبتلا به AD، پیشنهاد می کند که محیط پیچیده در CNS پاسخ میکروگلی به پلاک Aβ و پاکسازی آنها را تحت تاثیر قرار می دهد.

2 بیماری پارکینسون
شواهدی وجود دارد که نشان می دهد، چندین میکروگلی فعال شده در قسمت فوقانی ubstancia nigra (SN) نرون های بیماران مبتلا به PD یا برخی از سندروم های مربوط به آن وجود دارد که به سایر قسمت های مغز مانند هیپوکمپ، پوتامن، سینگولیت و قشر گیجگاه گسترش می یابد. در PD فامیلی، α-synuclein یک از رایج ترین ژن های پاتولوژیک تغییر یافته است و پروتئین های جهش یافته می توانند توده هایی را به وجود آورند که حاوی اجسام Lewy است. نشان داده شده است که α-synuclein از نرون های دوپامینوژنیک (DA) مرده یا در حال ترشح می شود که باعث فعال شدن میکروگلی به طرف فنوتیپ M1 می شود که با افزایش تولید سیتوکین های پیش التهابی و ریشه های فعال اکسیژن (ROS) همراه است. علاوه براین، هنگام افزایش بیش از حد بیانα-synuclein، منجر به تبدیل میکروگلی به فنوتیپ بسیار فعال M1 می شود و کمبود α-synuclein باعث کاهش ظرفیت فاگوسیتی میکروگلی می شود، درحالی که افزایش میانجی گرهای التهابی پس از تحریک LPS مشاهده می شود. در بیماری پارکینسون، فعالسازی میکروگلی ممکن است توسط توکسین های محیطی، پروتئین معیوب یا مخرب انجام گیرد. فقدان انتخابی نرون ها در بیماران SN و PD ممکن است این ساختار را خصوصا به عوامل التهابی خطرناک سازد و در حقیقت، کمبود گلوتاتیون و مقادیر بالای آهن باعث بدتر شدن اوضاع سیستم ردوکس می شود. برخی از فاکتورها که می توانند توسط نرون های DA و میکروگلی های ترشح شوند شامل متالوپروتئیناز 1 ماتریکس (MMP3) و ساختار حاوی ملانین، اجزای لیپیدی و پپتیدها با نام نروملانین می شود.خصوصا، نشان داده شده است که توکسین محیطی 1-Methyl-4-phenyl1,2,3,6,-tetrahydropropyridine (MPTP) می تواند به طور غیر مستقیم میکروگلی را فعال کند. در کشت neuron–glia، یک متابولیت فعال MPTP، 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) افزایش MMP 3 بهمراه افزایش فعالسازی میکروگلی را القاء می کند که به نرودژنراسیون سلول های DA منتهی می شود. در حقیقت، پاسخ به MPTP به عنوان مدلی از PD در ارتباط با فعالسازی میکروگلی کاهش می یابد و نرودژنراسیون DA در موش های MMP3 مشاهده شد. در مورد تغییرات دینامیک میکروگلی در PD اطلاعات اندکی در دسترس است، که باعث کاهش کارایی درمان در تغییر تعادل M1/M2 می شود. به عنوان مثال، زهرزدگی با MPTP پروفایل M1 القاء می کند که این امر با ترشح میانجی گرهای پیش التهابی و فعالسازی NAPDH اکسیداز و مسیر NF-Κb به اثبات رسیده است. با این وجود، هیچ تغییری در بیان شناساگرهای M2 در مدل موشی PD مشاهده نشده است که بیان بیش از حد α-synuclein انسانی، منجر به افزایش در سیتوکین های ضد التهابی IL-4, IL-13 یا درArg-1 می شود. مطالعات بیشتر در مورد پاتولوژی PD باید صورت بگیرد تا دستکاری سودمند فنوتیپ های میکروگلی نجام شود تا امیدی برای درمان AD پیدا شود.

مقالات انگلیسی و ترجمه های فارسی رایگان با فرمت PDF آماده دانلود رایگان میباشند

همچنین ترجمه مقاله با فرمت ورد نیز قابل خریداری و دانلود میباشد

مقاله انگلیسی رایگان (PDF)

ترجمه فارسی رایگان (PDF)

خرید ترجمه با فرمت ورد

فهرست مقاله:

مقدمه
مدل های حیوانی بیماری آلزایمر
مدل های حیوانی بیماری هانتینگتون
نتیجه گیری

بخشی از ترجمه فارسی مقاله:

مقدمه
وقوع بیماری های نورودژنراتیو ( تخریب کننده عصبی) با افزایش سن بالا رفته و با در نظر گرفتن فرایند پیر شدن جمعیت جهان، شیوع بیماری های نورودژنراتیو (تخریب کننده عصبی) نظیر بیماری الزایمر و بیماری پارکینسون، در سال های آینده افزایش می یابد. این موضوع از اهمیت زیادی برای AD، که رایج ترین نوع دمانس و فراموشی است برخوردار بوده 50 تا 60 درصد همه موارد را شامل شده نگرانی های سلامت عمومی را با اثرات اقتصادی و اجتماعی معنی دار نشان می دهند.
هیچ گونه درمانی برای آلزامیر یا سایر بیماری های نورودژنراتیو( تخریب کننده عصبی) وجود ندارد با این حال کارازمایی های فعلی در حال ارزیابی راهبرد های درمانی جدید می باشند. شناسایی دارو های اصلاح کننده بیماری موثر بستگی به درک دقیق مکانیسم های اتیوپاتوژنیک دارد به طوری که راهبرد هایی که در نهایت مانع از رشد آن می شوند و یا پیشرفت آن را متوقف می کنند پیشنهاد می گردند.
به منظور افزایش دانش مربوط به مکانیسم های ایتوپاتوژنیک بیماری های نورودژنراتیو( تخریب کننده عصبی)، یک سری از مدل های حیوانی امروزه استفاده می شوند. هدف این مدل ها عوامل، ضایعات پاتولوژیکی یا علایم یک بیماری می اشد. علاوه بر ارایه اطلاعاتی در خصوص پاتوفیزیولوژی بیماری ها، مدل های حیوانی از اهمیت زیادی برای ارزیابی کارایی درمان های بالقوه قبل از انجام کارازمایی بالینی در انسان برخوردار است. در این مقاله داده های مربوط به مدل های حیوانی برای بیماری الزایمر، PD و هانتینگتون ارایه شده است.
مدل های حیوانی بیماری آلزایمر
آلزایمر بیش افراد بالای 60 سال را مبتلا کرده و از علایم اولیه آن می توان به اختلال حافظه اشاره کرد ولی علایم بعدی آن شامل اختلالات بصیری مکانی، زبانی و حرکتی است. در حال حاضر، هیچ گونه راهبرد اصلاح بیماری موثر برای الزایمر وجود ندارد و دارو های موجود منجر به بهبود علایم شناختی و رفتاری نشده است.
اگرچه مدل های حیوانی به شدت موجب افزایش دانش و درک ما از پاتوژنز AD شده اند، با این حال کمبود دانش در خصوص عوامل آن موجب شده است تا توسعه مدل های نشان دهنده ویژگی های الزایمر سخت باشد و این مانع از کشف و مطالعه دارو های موثر می شود. امروزه، رایج ترین مدل های حیوانی بر اساس موتاسیون های ژنتیکی مرتبط با الزایمر توسعه یافتند. با این حال، طیف وسیعی از موارد مربوط به الزایمر به صورت پراکنده بوده و دلایل آن ها مشخص نیست. از این روی این مدل های حیوانی مبتنی بر ژنتیک همه ویژگی های الزایمر تصادفی را نشان نداده و همه عوامل موثر بر اتیوپاتوژنز AD را پوشش نمی دهد. یک عامل پیچیده دیگر این است که مدل های حیوانی الزایمر ، کاهش سلول های نورونی گسترده را در بیماران انسانی نشان نمی دهد(6).
یکی از نقاط و مراحل هیستوپاتولوژیک AD( الزایمر)، انباشت پلاک های آمیلوئیدی و نوروفیبریلاتوری می باشد. پلاک های آمیلوییدی برون سلولی از پپتید های پروتین امیلویید بتا تشکیل شده است که قطعات تشکیل شده با کلیواژ پروتین پیش ساز امیلویید می باشد. APP را می توان با سکرتاز های الفا و گاما فراوری کرد که ایجادیک محصول غیر امیلودژنیک کرده و یا با سکرتاز بتا و گاما، تولید پپتید های می کند که آمیلو دیوژنیک بوده و در معرض تشکیل پلاک ها قرار دارد( شکل 1). با این حال هیچ گونه همبستگی ای بین تعداد پلاک های کورتیکول و اختلال شناختی در بیماران الزایمری وجود ندارد و بسیاری از افراد دارای پلاک های امیلوییدی بدون اختلال شناختی یا دمانس می باشند. به علاوه، مقدار و توپوگرافی پلاک های پیر با شدت دمانس ارتباط دارد و رسوب امیلویید در طی پیشرفت بیماری به صورت ثابت باقی می ماند. پیش رفت بالینی علایم الزایمر با پیشرفت رسوب امیلویید در مغز انسان هماهنگ می باشد ولی ظاهرا ارتباطی با پیشرفت پاتولوژی تاو دارد. این مجموعه از داده ها نشان می دهد که عواملی به غیر از امیلویید می تواند نقش مهمی در پیشرفت بیماری داشته باشد. برای مثال، گونه های الیگومریک محلول تشکیل شده با 1 تا 30 امینو اسید همبستگی بهتری از پلاک های امیلویید با زوال شناختی در هر دو انسان و موش تراریخته الزایمر دارد. زوال سیناپسی ناشی از اثر توروتوکسیک الیگومر های محلول یا پاتولوژی تاو مستقیما با اختلال شناختی ارتباط دارد(11-12).
چون مستقیما در پاتوژنز الزایمر نقش دارد، مدل های موش جونده با اینفیوژن مغزی پپتید های تولید شدند. از همه مهم تر این که ، تزریق مغزی مستقیم پپتید های منجر به اختلالات شناختی و حافظه و نیز تغییراتی نوروپاتولوژیکی می شود که مشابه با الزایمر انسان می باشد از جمله التهاب ، فعال سازی میکروگلیال و زوال سلولی محدود. مدل اینفیوژن به محققان امکان تجویز مقادیر مشخصی از گونه های با طول و توالی مشخص را به جای چندین ماه انتظار برای توسعه تغییرات پاتولوژیکی در حیوانات تراریخته می شود. مدل های اینفیوژن برای تست دارویی پیش بالینی بسیار مفید هستند زیرا آن ها قادر به تولید نتایج ازمایشی از جمله پاتولوژی پلاک در چارچوب زمانی چند هفته ای می باشد. با این حال، غلظت تزریق شده اندکی بزرگ تر از سطوح در مغز بیماران الزایمری بوده و این منجر به بروز تغییرات مغزی ای می شود که فراتر از اثرات افزایش سن بر روی پیش رفت الزایمر می باشد(14). بر عکس، موش های اصلاح شده ژنتیک بیان کننده APP یا انباشت پلایک های و الیگومر های محلول به شکل وابسته به سن می شوند(15). این مدل های موشی APP، رسوب پیشرونده را در هر دو پلاک، انژیوپاتی مغزی آمیلوئید، استروسیتوز، میکرو گلیزیس، آتروفی هیپوکامپ خفیف، تغییرات انتقال عصبی و نقص های شناختی و رفتاری تسریع می کند.
لایه نوروفیبریلاری درون سلولی به دلیل هیپر فسفوریلاسیون و الیگومیزاسیون تاو تشکیل می شود که یک پروتین مرتبط با میکروتوبول بوده و در آکسون ها عمدتا حضور دارد(16-17). مدل های موشی APP دو لایه های نوروفیبریلاری را توسعه نداده و زوال نورونی اندکی را نشان می دهند، و این در حالی است که تاو هیپر فسفوریله را می توان در مناطق مغزی مختلف مشاهده کرد(18). موش های تولید کننده بیش از حد، دو لایه های نوروفیبریلاری را نیز نشان نمی دهند. با این حال پاتولوژی قادر به فعال سازی کیناز، تنظیم کاهشی فسفاتاز ها و اختلال در تجزیه تاو بوده و در نهایت منجر به پاتولوژی تاو می شوند(6). این داده ها موید تئوری شار امیلویید است که بر طبق آن انباشت یک رویداد پاتوفیزیولوژیکی اولیه در AD بوده و منجر به ترکیب تاو، زوال سیناپتیک و مرگ سلول می شود(9). این مسئله نشان داده شده است که حذف از طریق ایمنوتراپی نیز منجر به حذف دانه های تاو هیپر فسفوریله می شود(19). الیگومر های موجب اختلال در فعالیت پروتئوزوم می شوند و این مسئله منجر به انباشت پاتولوژیکی وابسته به سن و تاو در انسان و مدل های موش الزایمر می شود. موش های بیان کننده هر دو. APP جهش یافته و تاو، اسیب شناسی نوروفیبریلاری بیشتری را درمقایسه با موش های تاو جهش یافته نشان دادند و این بیانگر آن است که انباشت منجر به پاتولوژی تاو می شود(22). به علاوه، تزریق پپتید به مغز موش تراریخته تاو موجب تشدید پاتولوژی تاو می شود(22-23). تلاقی موش تراریخته APP با موش تاو مانع از همه اختلالات شناختی مرتبط با حضور APP شده و این نشان می دهد که فعال سازی پاتولوژی تاو از طریق برای اختلال شناختی می باشد(24). بر عکس، انباشت با غیاب تاو تغییر نمی کند. همان طور که قبلا گفته شد، موش تراریخته APP موجب توسعه دو لایه های نوروفیبریلاری گسترده نمی شود و تاو قابل حل می باشد. در واقع، تاو محلول می تواند برای بیماری مهم تر از تاو رسوب یافته باشد.
در طی پیشرفت AD، تاو پروتین آکسونی در چارچوب اسپین های دندریتی انباشته شده و منجر به اختلال در عملکرد سیناپسی می شود.(25). با استفاده از موش ناک اوت تاو و موش بیان کننده تاو، نشان داده شده است که پروتین تاو موجود در دندریت ها قادر به هدف یابی کیناز پروتین Fyn با پایانه های پسا سیناپسی می باشد که زیر واحد NR2B گیرنده N- متیل دی اسپارات را فسفوریله می شود. این گیرنده موجب افزایش مکان یابی NMDA در غشای پسا سیناپسی شده و از این روی جریان کلسیم به نورون موجب تسیل اگزایتو سیتوکسیتی می شود. با استفاده از مدل موشی APP الزایمر، گزارش شده است که الیگومر های قادر به تنظیم ترافیک سلولی گیرنده NMDA می باشند. از این روی موش ناک اوت تاو و موش بیان کننده APP برای تشریح مکانیسم های ضروری مرتبط با پاتوفیزیولوژی AD مفید بوده است.

بخشی از مقاله انگلیسی:

Introduction

The incidence of neurodegenerative diseases increases with age and, considering the aging process of the population worldwide, the prevalence of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD) is expected to rise in the next years. This is particularly true for AD, the most common form of dementia, accounting for approximately 50-60% of all cases and representing a major public health concern with significant social and economic impact.1 There is still no curative treatment for AD or other neurodegenerative diseases, but ongoing trials are presently evaluating new therapeutic strategies.2 The identification of effective disease-modifying drugs depends on the accurate understanding of the etiopathogenic mechanisms underlying the disease so that strategies that may eventually preclude its development or at least lessen its progression may be suggested. To increase the knowledge on the etiopathogenic mechanisms of neurodegenerative diseases, a series of animal models is currently being used. These models aim to reproduce the causes, the pathological lesions, or the symptoms of a given disease.3 Besides providing insights into the pathophysiology of the diseases, animal models are of paramount importance to assess the efficacy of potential treatments before conducting clinical trials in humans. In the present review, we present data on animal models for AD, PD, and Huntington’s disease (HD).

Animal models of Alzheimer’s disease

AD affects mainly people over 60 years old and its initial presentation is usually memory impairment, but later symptoms include visuospatial, language, and executive dysfunctions. At present, there is no effective diseasemodifying strategy in AD, and the available drugs are indicated to improve cognitive and behavioral symptoms.4 Although animal models have greatly advanced the understanding of AD pathogenesis, the lack of knowledge concerning its causes makes it difficult to develop a model exhibiting all AD features, which hinders the discovery and characterization of effective drugs. Currently, the most employed animal models were developed based on known genetic mutations associated with AD.5 However, the vast majority of AD cases (over 90%) are sporadic, and the underlying causes are unknown. Therefore, these genetic-based AD animal models do not recapitulate all features of sporadic AD and do not cover all factors that may influence the etiopathogenesis of sporadic AD, such as apolipoprotein E. An additional complicating factor is that AD animal models do not exhibit the extensive neuronal cell loss observed in human patients.6 The histopathological hallmark of AD is the accumulation of neurofibrillary tangles and amyloid plaques. Extracellular amyloid plaques are formed from b-amyloid protein peptides (Ab), which are fragments formed by cleavage of amyloid precursor protein (APP).7 APP can be processed by a-and c-secretases, generating a nonamyloidogenic product, or by b- and c-secretases,  generating Ab peptides, which are amyloidogenic and are prone to form plaques (Figure 1). However, there is no direct correlation between the number of cortical plaques and cognitive deficit in AD patients, and many individuals have amyloid plaques without cognitive impairment or dementia.8 Moreover, the amount and the topography of the senile plaques are not correlated with the severity of dementia, and the amyloid deposition seems to remain stable during the progression of the disease.9 The clinical progression of AD symptoms is not congruent with the progression of the amyloid deposition in the human brain, but it seems closely related to the progression of tau pathology.10 This set of data indicates that factors other than amyloid deposits might have a role in the disease progression.11 For instance, soluble oligomeric Ab species formed by 1 to 30 Ab amino acids correlate better than amyloid plaques with cognitive decline in both humans and AD transgenic mice. Synaptic loss that might be caused by the neurotoxic effect of soluble Ab oligomers and/or tau pathology is also directly related to cognitive impairment.11,12 As Ab is closely involved in AD pathogenesis, AD rodent models were generated by intracerebral infusion of Ab peptides.13,14 Importantly, direct intracerebral injection of Ab peptides causes learning and memory deficits, as well as neuropathological changes that resemble human AD, including inflammation, microglial activation, and limited cell loss. The infusion model allows researchers to administer defined amounts of a specific Ab species of known sequence and length, rather than waiting several months (i.e., aging process) for the development of pathological changes in transgenic animals. Ab infusion models are very useful for pre-clinical drug testing as they can deliver experimental results, including plaque pathology, within a timeframe of few weeks.13 However, the concentration of the Ab administered is much higher than the Ab levels found in the brain of AD patients, leading to brain alterations that surpass the effect of aging on AD progression.14 Conversely, genetically modified mice overexpressing APP or Ab42 accumulate Ab plaques and soluble Ab oligomers in an age-dependent manner.15 These APP mouse models display progressive Ab deposition in both diffuse and neuritic plaques, cerebral amyloid angiopathy, astrocytosis, microgliosis, mild hippocampal atrophy, neurotransmission changes, and cognitive and behavioral deficits.14

Functional imaging of cerebral perfusion

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

تحریک عصبی درونی و واحد عصبی عضلانی
تحریک عصبی درونی در سرخرگ‌های بافت اصلی درونی توسط سیستم عصبی مرکزی مبتنی بر اعصاب درونی قشری و عروق اعصاب زیرسطحی برآمده از هسته‌های قاعده‌ای (بازالیز) Meynert و ناحیه فرونتوبازال (اکتیل کولین)، لوکوس سرولئوس (سلول‌های ساقه مغز تنظیم‌کننده برانگیختگی) (نورآدرنالین) و هسته رافه (شیار تخمک) (سروتونین) است. فعالیت اعصاب درونی قشری GABAergic ممکن است رگ‌ها را دچار انعقاد یا انقباض نماید. درحالی‌که GABA یک رگ گشا است، فعالیت این اعصاب درونی توسط اعصاب درونی زیرسطحی خاصی تنظیم می‌شود. عروق زیرسطحی مستقیماً جداره رگ و آستروسیت ها را تحریک می‌کنند. سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی محرک رگ‌ها مانند دوپامین برآمده از سطح قهوه‌ای شکم (ماده سیاه) نیز ممکن است با تحریک عصبی مستقیم رگ یا تحریک عصبی آستروسیت ها عمل کنند (جدول 2) [22,23].
در سطح مویرگی، ترکیب ساختاری پرسیت ها (یاخته کوچک جنینی در امتداد مویرگ‌ها) تحریک‌شده با پای آستروسیت ها پوشیده شده از اعصاب درونی قشری و اعصاب زیرسطحی یک “واحد عملکردی سه‌جزئی عروق-آستروسیت-اعصاب” تشکیل می‌دهد که معمولاً “واحد عصبی عضلانی” نامیده می‌شود[19] . نقش اساسی آستروسیت ها در انعقاد شریانی ناشی از فعالیت عصبی اخیراً موردبررسی قرارگرفته است [24-26]. به‌علاوه، همبستگی محدودیت‌های گلیا برای انعقاد شریانی سرخرگ‌ها لازم است [27].
کوپلینگ عصبی عضلانی
پرفیوژن مغزی ارتباط نزدیکی با فعالیت عصبی دارد. این انطباق محلی و کلی در پرفیوژن مغزی تا حد زیادی به تحریک عصبی عروقی و واحد عصبی عضلانی بستگی دارد. بنابراین، در حال حاضر پرفیوژن اندازه‌گیری شده در علم اعصاب و پزشکی، بازتاب مستقیمی از تعامل بین رگ‌ها و اعصاب است.
افزایش پرفیوژن با فعالیت انرژیک مغز در ارتباط است. در انسان، 7% از انرژی ورودی با فعالیت پساسیناپسی، 7% با فعالیت پیش سیناپسی، 10% با پتانسیل عملی عصب، 6% با فعالیت آستروسیت و 2% با پتانسیل استراحت غشاء سلولی مصرف می‌شوند[28]. متابولیسم انرژی عصبی مبتنی بر استفاده از اکسیژن و گلوکز حمل شده توسط خون به مویرگ‌ها است [29]. افزایش فعالیت سیناپسی منجر به کاهش غلظت هموگلوبین‌های اکسیژن‌دار (HbO_2) و افزایش مقدار هموگلوبین‌های بدون اکسیژن (deoxyHb) می‌شود. افت اولیه در اکسیژن زایی خون قبل از پاسخ همودینامیک ممکن است موثق‌ترین شاخص فعالیت عصبی باشد[30] ، اگرچه نمایش آن با استفاده از BOLD fMRI غیرقابل‌پیش‌بینی است.
پرخونی (هیپرمی) عملکردی 1 تا 2 ثانیه پس از شروع فعالیت عصبی رخ می‌دهد. اگرچه افزایش موضعی CFB متناسب با مصرف گلوکز است [31] ، مصرف اکسیژن در مقایسه با افزایش متوسط در استخراج مویرگی آن، به‌طور غیرعادی بالا است. به‌علاوه، پرخونی ناحیه گسترده‌تری از فعالیت عصبی را پوشش می‌دهد [32]. در زمان پیش از پاسخ همودینامیک، ناسازگاری میان نیاز به گلوکز و مصرف اکسیژن و ترشح اولیه لاکتات پیشنهاد می‌کند که ممکن است در ابتدا گلیکولیز با استفاده از گلیکوژن آزادشده توسط آستروسیت ها غیر هوازی شود، و سریع‌تر از گلوکز مویرگی استفاده شود که بعداً مورداستفاده قرار خواهد گرفت. بنابراین، انتشار گلوتامات در فضای سیناپسی منجر به جذب آستروسیتی می‌شود که در گلوتامین توسط گلیکولیس غیر هوازی به‌طور متابولیسمی دگرگون‌شده است، سپس به عصب تحویل داده می‌شود. همان‌طور که لاکتات توسط عصب به‌طور هوازی متابولیزه شد تا ATP لازم برای تعادل مجدد یونی پس از قطبش زدایی عصبی فراهم شود[29,33].
این عناصر بر رابطه کاربردی-آناتومی نزدیک میان اعصاب، رگ‌ها و آستروسیت ها در کوپلینگ عصبی عضلانی تأکید می‌کنند. کارکرد مناسب آن به همبستگی ساختاری اجزاء (آناتومی، بافت‌شناسی و سلولی) بستگی دارد، یک ترشح و غلظت مناسب عوامل فعال شریانی نیز به همبستگی مکانیزم های فعال آن‌ها بستگی دارد.
از این گذشته، این ایده به‌تدریج ظاهر می‌شود که ممکن است بیماری‌های واحد عصبی عضلانی مانند بیماری آلزایمر ایجاد شوند[19,20,34-37] .
تنظیم خودکار فشار مغزی
تنظیم خودکار تا حد زیادی به ثابت نگه‌داشتن فشار مغزی با تنظیم انبساط شریانی بر اساس تغییر در فشار پرفیوژن (PP) کمک می‌کند، که با اختلاف فشار شریانی متوسط (MAP) و فشار درون جمجمه‌ای (ICP)، PP = MAP-ICP ، تعریف می‌شود. وقتی فشار پرفیوژن به دلیل افزایش در فشار شریانی افزایش می‌یابد، تنظیم خودکار یک انقباض شریانی ایجاد می‌کند تا از خطر پارگی حائل خون مغزی (BBB) و ادم مغزی (تجمع آب در فضای داخل سلولی یا خارج سلولی در مغز) یا حتی خونریزی جلوگیری نماید. وقتی فشار پرفیوژن در اثر کاهش فشار شریانی کاهش می‌یابد، تنظیم خودکار انبساط شریانی ایجاد می‌کند تا از خطر کم‌خونی جلوگیری نماید. وقتی فشار پرفیوژن در اثر افزایش فشار درون جمجمه‌ای کاهش می‌یابد، تنظیم خودکار انبساط شریانی ایجاد می‌کند تا از خطر کم‌خونی جلوگیری نماید.
تنظیم خودکار مقاومت شریانی را بر اساس گرادیان فشار انتقالی ایجادشده توسط پاسخ عضلانی عروق به فشار پرفیوژن با عکس‌العمل کششی عضلانی و تحریک عصبی عروق بیرونی تنظیم می‌کند. محدوده تنظیم خودکار ممکن است با فعالیت سیمپاسی، فشار شریانی در CO_2، فشارخون مزمن و داروهای خاص تغییر نماید[38-40] .
کنترل تنظیم خودکار در پزشکی و به‌خصوص در ناهنجاری‌های جراحتی بسیار حائز اهمیت است، زیرا عدم تنظیم خودکار و واکنش‌پذیری شریانی به CO_2 عواملی هستند که به پیش‌بینی ضعیف اشاره دارند [38,39,41-45] .
واکنش‌پذیری شریانی به گازهای در حال گردش
واکنش‌پذیری شریانی به CO_2
تأثیر CO_2 بر تشکیل عروق خونی مغز در طولانی‌مدت بررسی شد و استنشاق در کسر حجمی CO_2 5 و 10%، به ترتیب منجر به افزایش 50 و 100% CBF شد[46] . منحنی تغییرات CBF به‌صورت تابعی از 〖P_a CO〗_2 به شکل حلقوی با یک بخش تقریباً خطی برای مقادیر فیزیولوژیکی CBF است. بر اساس مقدار معمول کربن دی‌اکسید (〖P_a CO〗_2=40 mmHgحدودا )، مقدار بیش‌ازحد کربن دی‌اکسید باعث افزایش CBF و CBV به ترتیب به‌اندازه 6% و 2% 〖〖mmHg de P〗_a CO〗_2 می‌شود، درحالی‌که مقدار کم کربن دی‌اکسید باعث کاهش CBF و CBV به ترتیب به‌اندازه 3% و 1% 〖〖mmHg de P〗_a CO〗_2 می‌شود[7,47-49] . اندازه‌گیری دوپلر فرا جمجمه‌ای در سرعت شریانی برای محاسبه شاخص واکنش‌پذیری شریانیCO_2 استفاده می‌شود، درحالی‌که شیب منحنی مربوطه سرعت شریانی متوسط را به‌صورت تابعی از فشار بازدم CO_2 توصیف می‌کند. در انسان سالم، این شاخص نزدیک به 1.5 cm.s^(-1).mmHg^(-1) است [50] . این پاسخ عروقی بر تنظیم شریانی تا حد کمی -40-100 μ [51,52] غلبه می‌کند، اما تمام رگ‌ها ازجمله مویرگ‌ها و سیاهرگ‌ها را شامل می‌شود [51,53].
چند مکانیزم برای بررسی واکنش‌پذیری CO_2 ارائه شدند. به نظر می‌رسد که تغییر در PH برون عروقی، که با درصد CO_2 آزاد از طریق BBBو تولید یون H+ ایجاد می‌شود (CO_2+H_2 O→H^++HCO_3^-)، نقش کلیدی را بازی می‌کند [54,55]، زیرا HCO_3^- برای پاک‌سازی اسید لاکیتک اضافی ایجادشده توسط سلول‌های گلیال و عصبی به کار می‌رود .[54] نقش NO در واکنش‌پذیری شریانی CO_2 نیز بررسی‌شده است [56]. در شرایط فیزیولوژیکی، تأثیر آن نسبتاً کم است[18] . بااین‌حال، در شرایط بیماری (دیابت، AHT)، اختلال عملکردی آندوتلیال (درونی) و توزیع کم NO برای تغییر در واکنش‌پذیری شریانیCO_2 بیماران مدنظر قرار گرفت. تجویز یک “دهنده NO “، سدیم نیتروپروسیات، واکنش‌پذیری شریانی CO_2 را بازیابی می‌کند[50] . نقش پروستاگلاندین ها در گونه‌های حیوانی خاصی، اما نه در انسان بررسی‌شده است[18] .
تغییرات فیزیولوژیکی با کاهش واکنش‌پذیری شریانی در زنان[57] ، افراد مسن [58] و در ساعات اولیه روز [59,60] شرح داده می‌شود.