مقالات انگلیسی و ترجمه های فارسی رایگان با فرمت PDF آماده دانلود رایگان میباشند

همچنین ترجمه مقاله با فرمت ورد نیز قابل خریداری و دانلود میباشد

مقاله انگلیسی رایگان (PDF)

ترجمه فارسی رایگان (PDF)

خرید ترجمه با فرمت ورد

فهرست مقاله:

چکیده
مقدمه
روش‌ها
نتایج
یافته‌های آندوسکوپی و بافت شناسی (جدول‌های 1 و 2)
بحث

بخشی از ترجمه فارسی مقاله:

مقدمه
سندرم سرطان کولورکتال وراثتی پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP) در اثر جهش رگه زایشی در ژن آدنوماتوز پولیپوز کولی (APC) روی می‌دهد. علل اصلی سرطان در بیماران FAP شامل کولورکتال، دوازدهه و تیروئید هستند (1 و 2). دستورالعمل‌های متعدد، توصیه‌های مراقبتی را برای پیشگیری از این سرطان‌های مربوط به FAP بیان نموده‌اند (5-3).
سرطان معده به عنوان یک ریسک سلامتی در بیماران غربی FAP با ریسک مادام العمر 0.6 درصد مشابه با ریسک جمعیت کل مطرح نشده است (6). پولیپ های معده به طور متداول در مراقبت آندوسکوپی فوقانی برای پولیپوز دوازدهه دیده می‌شوند. متداول‌ترین ضایعات، پولیپ های غده فوندوس (FGP) هستند. Bianchi و همکاران FGP را در 88% از بیماران FAP، با دیسپلازی درجه پایین فوئولار در 38% و دیسپلازی درجه بالای فوئولار در 3% نشان دادند. عوامل مربوط به دیسپلازی فوئولار عبارتند از اندازهFGP، مرحله پولیپوز دوازدهه، ورم معده و عدم درمان سرکوبگر اسید (7).
ما افزایش ناگهانی بروز سرطان معده در بیماران FAP ثبت شده در فهرست سرطان کولون وراثتی و ویژگی‌های مرتبط دموگرافی، آندوسکوپی و بافت شناسی را در این بیماران گزارش می‌کنیم.
روش‌ها
767 بیمار با تشخیص بالینی یا ژنوتیپ پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP) یا پولیپوز آدنوماتوز ضعیف خانوادگی (aFAP) که حداقل یک آندوسکوپی از دستگاه گوارش فوقانی داشتند، از طریق دیتابیس کلنن مورد تأیید IRB و مرکز ثبت سرطان کولورکتال موروثی دیوید جاگلمن در استفورد قابل دسترس بودند. بیماران با سرطان معده از طریق محقق و جستجوی پایگاه داده کلنن شناسایی شدند. از زمان ثبت نا زمان تشخیص، همه روش‌های مراقبت آندوسکوپی از جمله EGD، سونوگرافی آندوسکوپی، برش مخاطی آندوسکوپی و تشریح زیرمخاطی آندوسکوپی مرور شدند. اطلاعات به دست آمده عبارت بودند از مورفولوژی، محل، اندازه و بافت شناسی پولیپ. دوره پیگیری از زمان تشخیص تا مرگ یا زمان تشخیص تا نوامبر 2016 ادامه داشت.
برای محاسبات آماری، داده‌های پیوسته به صورت میانگین و دامنه بیان شدند. داده‌های مقوله‌ای به صورت اعداد خام و درصد یا نسبت بیان شدند. نرخ استاندارد بروز (SIR) به صورت نرخ موارد دیده شده سرطان معده به تعداد موارد موردانتظار طبق پایگاه داده SEER سرطان معده محاسبه شد.
نتایج
پرونده‌های پزشکی 767 بیمار FAP که از ژانویه 2001 تا نوامبر 2016 حداقل یک آندوسکوپی فوقانی داشتند، مرور شدند. از شروع ثبت در 1979 تا 2006 هیچ مورد آدنوکارسینوم معده دیده نشد. از 2012 تا 2016 نه مورد دیگر به طور کلی 767/10 (1.3%) شناسایی شدند که باعث نرخ استاندارد بروز 140 شد. همه موارد در بیماران با پولیپوز غده فوندوس و توده‌های پولیپ های معده در پروگزیمال از جمله فوندوس و بدن یافت شدند. میانگین سن در تشخیص سرطان 57 (75-35) سال بود و 6 نفر زن بودند.
میانگین بازه از کولکتومی اولیه تا تشخیص سرطان معده 23.1 سال بود. هشت بیمار بدون علایم بودند، از جمله چهار بیمار با تشخیص آدنوکارسینومای معده مرحله I. آدنوکارسینومای مرحله IV در 6 بیمار با متاستازهای کبدی (n=5) و صفاقی (n=1) شناسایی شد. دو بیمار با سرطان معده مرحله I قبلاً جراحی فورگات داشتند. یکی 15 سال پیش، روده برداری پانکراتیو برای آدنوکارسینومای آمپولار داشت و دیگری 10 سال قبل از تشخیص سرطان معده، روده برداری پروفیلاکتیک برای پولیپوز دوازدهه مرحله IV داشت. یک بیمار با آدنوکارسینومای متاستازی، 15 سال قبل از پولیپوز دوازدهه مرحله IV، پانکراس با روده برداری داشت. همه بیماران مرحله IV معده برداری درمانی انجام دادند. یکی در اثر عوارض پس از عمل 3 هفته بعد مرد و سه نفر به ترتیب 6، 8 و 9 ماه پس از جراحی زنده هستند. از 6 تشخیص متاستاز، 4 نفر در میانگین 4.5 ماه پس از تشخیص مردند. دو نفر کمورادیوتراپی تسکینی به مدت 2 و 19 ماه دریافت کردند.

بخشی از مقاله انگلیسی:

Introduction

The hereditary colorectal cancer syndrome familial adenomatous polyposis (FAP) is caused by a germline mutation in the adenomatous polyposis coli (APC) gene. The leading causes of cancer in FAP patients are colorectal, duodenal, and thyroid [1, 2]. Numerous guidelines have established surveillance recommendations for prevention of these FAP related cancers [3–5]. Gastric cancer is not cited as a health risk in Western FAP patients with a reported lifetime risk of 0.6%, similar to the general population risk [6]. Gastric polyps are commonly noted on surveillance upper endoscopy recommended for duodenal polyposis. The most commonly observed lesions are fundic gland polyps (FGP). Bianchi et al. demonstrated FGP in 88% of FAP patients with low grade foveolar dysplasia seen in 38% and high grade foveolar dysplasia in 3%. Factors associated with the finding of foveolar dysplasia include FGP size, duodenal polyposis stage, antral gastritis, and lack of acid-suppressive therapy [7]. We report the sudden rise in the incidence of gastric cancer in FAP patients enrolled in a hereditary colon cancer registry and the associated demographic, endoscopic and histologic features in these patients.

Methods

767 patients with the clinical diagnosis or genotype of familial adenomatous polyposis (FAP) or attenuated familial adenomatous polyposis (aFAP) who have had at least one esophagogastroduodenoscopy were accessed through the IRB approved Cologene™ database of the David G. Jagelman Inherited Colorectal Cancer Registries in the Sanford R. Weiss, M.D., Center for Hereditary Colorectal Neoplasia. Patients with gastric cancer were identified through the investigator and query of the Cologene™ database. From time of registration to time of diagnosis, all endoscopic surveillance procedures including EGD, endoscopic ultrasound, endoscopic mucosal resection, and endoscopic submucosal dissection were reviewed. Information extracted included polyp morphology, location, sizes, and histology. The follow-up period extended from either time of diagnosis to death or time of diagnosis to November, 2016. For statistics, continuous data were described as mean with and range as appropriate. Categorical data were described as raw numbers and percentages or proportions. The standardized incidence ratio (SIR) was calculated as the ratio of observed gastric cancer cases to the expected number of cases estimated using the SEER database of gastric cancer.

Results

Medical records of 767 FAP patients who underwent one or more upper endoscopies between January 2001 and November 2016 were reviewed. Since the inception of the registry in 1979, no case of gastric adenocarcinoma was seen until 2006. Nine more cases were diagnosed between 2012 and 2016 for a total of 10/767 (1.3%) cases resulting in a standardized incidence ratio of 140. All cases arose in patients with a carpeting of fundic gland polyposis and polypoid masses of gastric polyps in the proximal stomach including the fundus and body. The mean age at cancer diagnosis was 57 years (range 35–75) and six were female. The average interval from initial colectomy to gastric cancer diagnosis was 23.1 years. Eight patients were asymptomatic including four patients diagnosed with stage I gastric adenocarcinoma. Stage IV adenocarcinoma was detected in 6 patients with liver (n=5) and peritoneal (n=1) metastases. Two patients with stage I gastric cancer had previous foregut surgery. One had a pancreaticoduodenectomy for an ampullary adenocarcinoma 15 years prior and the other underwent a prophylactic pancreas preserving duodenectomy for stage IV duodenal polyposis 10 years before the gastric cancer diagnosis. One patient with metastatic adenocarcinoma had a pancreas preserving duodenectomy 15 years prior for stage IV duodenal polyposis. All patients with stage I disease underwent curative gastrectomy. One died of postoperative complications within 3 weeks of surgery and three are alive 6, 8 and 9 months after surgery, respectively. Of the 6 diagnosed with metastatic disease, 4 died within a mean 4.5 months after diagnosis. Two have been receiving palliative chemoradiation for 2 and 19 months, respectively

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) 

آنالیز بقای DEGs
Kaplan–Meier plotter قادر است که اثر 54675ژن بر بقا را با استفاده از 10188نمونه سرطان بیماران شامل 4142 سرطان سینه، 1648 سرطان تخمدان، 2437 سرطان شش و 1065 سرطان معده ارزیابی کند. بیماران با سرطان تخمدان به دو گروه بر اساس بیان یک ژن خاص تقسیم میشوند. بقای کلی بیماران با سرطان تخمدان با استفاده از طرح Kaplan–Meier آنالیز شد. نسبت خطر HR با 95% فاصله ی اطمینان و مقدار درجه P محاسبه شده و در صفحه ی وب نمایش داده شده است.

نتایج
شناسایی DEGs
مجموعه ی DEGs 1330، 4944 و 2610 از مجموعه اطلاعات GSE36668، GSE18520 و GSE14407 به ترتیب شناسایی شد. 362 ژن در هر سه این مجموعه اطلاعات نمایش داد هشده است (شکل1) از بین آنها 345 ژن گرایش بیان ژنی مشابه در هر سه مجموعه اطلاعات نشان دادند شامل 168 ژن تنظیم شده در بالادست و 177 ژن تنظیم شده در پایین دست در بافت های سرطان تخمدان با بافتهای تخمدان نرمال مقایسه شدند.

آنالیز عملکردی و غنای مسیر
برای به دست آوردن بینش بیشتر از عملکرد DEGs های شناسایی شده آنالیز عملکردی و غنای مسیر با استفاده از DAVID اجرا شده است. ژن های تنظیم شده در بالادست عمدتا در فرآیند زیستی مرتبط با سیکل سلولی و میتوز درگیر میشوند در حالیکه ژن های تنظیم شده در پایین دست عمدتا در تمایز جنسی، فرآیند سیکل تخمک گذاری، پاسخ به محرک های هورمون و تکامل ساختار دخیل هستند. (جدول 1) به علاوه، هفت مسیر KEGG در ژن های پایین دست شامل سیکل سلولی ، میوز اووسیت و مسیر علامت دهی P53 بیش از حد بیان میشود جدول 1. هیچ مسیر KEGGبه طور قابل توجه برای ژن های تنظیم شده در پایین دست نبود.

ساخت شبکه PPI و انتخاب واحدها
شبکه PPI DEGs شامل 141 گره و 296 لبه ، شامل 86 ژن تنظیمی بالادست و 55 ژن تنظیمی پایین دست است شکل2a. درجه بزرگتر ومساوی 10 تنظیم شد به عنوان معیار. مجموع 16 ژن به عنوان ژن های قطب شامل CDK1، AURKB، CCNB1 و CDC20 استانتخاب شده اند. علاوه بر آن، مشخص شد که cyclin B1 (CCNB1) برهمکنش با عضو 11 خانواده ی کینسین KIF11 و پروتئین سانترومر F دارد CENPF.
یک واحدقابل توجه از شبکه ی PPI DEGs با استفاده از MCODE شامل 12 گره و 66 لبه فراهم شده است. شکل 2b. آنالیز عملکردی و غنای مسیر KEGG فاش کرد که ژن ها در این واحد عمدتا با سیکل سلولی و میتوز اووسیت مرتبط هستند. (جدول 2).

جفت های miRNA-DEG
همه 36 miRNA بیان شده از مجموعه اطلاعات GSE47841 نمایش داده شده اند شامل 15 miRNA تنظیمی بالادست و 21 miRNA تنظیمی پایین دست در سرطان تخمدان با نمونه نرمال تخمدان مقایسه شده اند. همانطور که در جدول 3 نشان داده شده miR-200a ،بیشترین miRNAتنظیمی بالادست قابل توجه بود در حالیکه miR-424 بیشترین، miRNAتنظیمی پایین دست بود. بر اساس مجموعه اطلاعات miRecords، هدف های پیشگویی شده miRNA فراهم شدند. با مقایسه ی هدف ها با DEGs ما دریافتیم که CD47 هدف بالقوه هشت miRNAشامل موارد زیر بود. has-miR-182, has-miR-141, has-miR-200c, hasmiR-183, has-miR-424, has-miR-381, has-miR-383, has-miR-542-5p به علاوه KIF11 به طور بالقوه توسط has-miR-424 و has-miR-381 مورد هدف قرار گرفت که با تمایل بیانشان در سرطان تخمدان ثابت بودند.
Kaplan–Meier plotter
مقدار پیش آگهی ژن های قطبی در شبکه PPI در www.kmplot.com ارزیابی شد. بقای سرتاسری برای بیماران با سرطان تخمدان بر اساس بیان کم یا زیاد هر ژن فراهم شده است. مشخص شد که بیان mRNA CCNB1 با بقای سرتاسری برای بیماران سرطان تخمدان ارتباط دارد همین طور CENPF ، KIF11 و ZWINT. شکل 3.

بحث
با وجود پیشرفت در درمان های جراحی و پزشکی، مرگ کلی سرطان تخمدان به طور گسترده بدون تغییر در طول دهه گذشته باقی مانده است. مرگباری سرطان تخمدان عمدتا به علت مشکل بودن کاوش کردن آن در مرحله ی اولیه و نقصان درمان های موثر برای بیماران در شرایط پیشرفته است. بنابراین، درک عوامل و مکانیسم های پیشرفت سرطان تخمدان برای بهبود نرخ بقا و جلوگیری ضروری است. اخیرا، تکنولوژی میکرواری به سرعت پیشرفت کرده است و به گستردگی برای آشکار کردن تغییر ژنتیکی عمومی در پیشرفت بیماری ها به کار میرود که شناسای هدف های بیماری ، درمان و پیش بینی تومور قادر میسازد.
در این مطالعه، مجموعه 345 DEGs نمایش داده شد که شامل 168 ژن تنظیمی بالادست و 177 ژن تنظیمی پایین دست است. این ژن های بالا دست عمدتا در سیکل سلولی ، میتوز و مسیر علامت دهی P53 وجود دارند که به نزدیکی با سرطان ارتباط دارد درحالیکه ژن های تنظیمی پایین دست در سیکل تخمک گذاری و تمایز جنسی اثر دارند. از بین این DEGs ها ، 16 ژن درجه بالایی در شبکه ی PPI دارند. آنالیز بقا این ژن ها آشکار کرد که چهار ژن تنظیمی بالا دست به طور قابل توجهی با بقای کلی بیماران با سرطان تخمدان ارتباط دارد شامل CCNB1, CENPF, KIF11, ZWINT.
بیماری زایی تومور یک فرآیند پیچیده است که از تغییرات اپی ژنتیک و ژنتیک خاص مشتق شده است. افزایش بیان CCNB1 در بسیاری از بیماری های مختلف شامل سرطان روده بزرگ، سرطان پانکراس، و ملانوم یافت شده است. CCNB1 میتواند کیناز وابسته به سیکل CDK1 را فعال کند که کلید وقایع اولیه میتوز را توسط آغاز فسفریلاسیون پروتئین های مختلف در G2/M را کنترل میکند. بیان کم CCNB1 می تواند تکثیر را سرکوب کند و آپوپتزیز (مرگ سلولی) را در سرطان تخمدان القا کند. CENPF در کروموزوم 1q41 پروتیئنی را کد میکند که با کمپلکس سنترومر –کینتوکور ارتباط دارد. گزارش شده است که CENPF دارای دو زیرواحد اتصال میکروتوبول است بنابراین نقشی در انصال میکروتوبول و حرکت میکروتوبول در طول میتوز ایفا میکند. جمع اوری شواهد نشان داد که بیش از حد بیان شدن CENPF در نوعی سرطان های چندگانه شامل سرطان سینه، hepatocellular carcinoma درگیر است. Yang و همکاران دریافتند که بیان افزایش یافته CENPF با پیش آگهی ضعیف در بیماران با سرطان پروستات ارتباط دارد. اگرچه، نقش سرطانی و بالینی مهم CENPF برای سرطان تخمدان به ندرت مطالعه شده است. در مطالعه ی حاضر ، ما دریافتیم که CCNB1 و CENPF بیش از حد بیان شده اند و برهمکنش دارند که نشان دهنده ی عملکرد اتصال در سرطان تخمدان است.
یکی از اعضای خانواده پروتئین شبه-کینسین KIF11 ، پروتئین حرکت دوک بحرانی در طول استقرار دوقطبی دوک میتوزی است. گزارش شده است که ممانعت KIF11 با با مولکول های کوچک بازدارنده می تواند پیشرفت سیکل سلولی را ممانعت کند، موجب جدایی غیر نرمال کروموزوم ها شود و نهایتا منجر به مرگ سلولی در سلول سرطانی سر و گردن سنگفرشی میشود. نتایج مشابه هم نشان داد که بازدارندگی KIF11، تکثیر و حمله در گلیوبلاستوما را سرکوب میکند که پتانسیل آن را به عنوانیک ضد سرطان نشان میدهد. در همین حال، جهش یافته ها در KIF11 ، یک دلیل رایج تنوع بیماری های مسری از قبیل سندرم میکروسفالی و chorioretinal dysplasia بودند. سرهم شدن کینوتوکور یک مرحله ی کلیدی در پیشرفت سیکل سلولی است. ZWINT به عنوان یک بخش از کمپلکس کینتوکور ، یک پروتئین است که با ZW10 که برای تحرک کروموزوم و نقطه ی چک کردن دوک میتوزی ضروری است؛ برهم کنش میدهد. Endo و همکاران دریافتند که رشد سلول ها توسط بیان ثابت ZWINT افزایش می یابد در حالیکه این توسط هدف گذاری ZWINT با siRNA در سلول های سرطان سینه MCF7 سرکوب شده است. در مجموع این اطلاعات پیشنهاد میکند که CCNB1 ، CENPF، KIF11 و ZWINT در بیماری زایی تومور بدخیم توسط اثرگذاری بر میتوز و فرآیند سیکل سلولی درگیر است که یافته های ما را تایید میکند.

شناسایی تنوع باکتریهای واژینال و رابطه آن با واژینوز باکتریال تشخیص داده شده بالینی با دناتورینگ الکتروفورز ژل گرادیانی و تحلیل تطابق

Identification of vaginal bacteria diversity and it’s association with clinically diagnosed bacterial vaginosis by denaturing gradient gel electrophoresis and correspondence analysis

Abstract

Bacterial vaginosis (BV) is a common complex associated with numerous adverse health outcomes, affecting women of different ages throughout the world. The etiology of BV remains poorly understood due to the difficulty of establishing a molecular genetic criterion to recognize the vaginal microbiota of BV-positive women from that of the normal women. We used techniques of broad-range PCR-DGGE and gel imaging analysis system cooperated with 16S rRNA gene sequencing and statistical analysis to investigate the community structure of the healthy and BV-affected vaginal microbial ecosystems. The community of vaginal bacteria detected in subjects with BV was far more luxuriant and diverse than in subjects without BV. The mean number of microbial species in 128 BV-positive women was nearly two times greater than in 68 subjects without BV(4.05 ± 1.96 versus 2.59 ± 1.14). Our sequencing efforts yielded many novel phylotypes (198 of our sequences represented 59 species), including several novel BV-associated bacteria (BVAB) and many belonging to opportunistic infections, which remain inexplicable for their roles in determining the health condition of vaginal microflora. This study identifies Algoriphagus aquatilis, Atopobium vaginae, Burkholderia fungorum, Megasphaera genomosp species as indicators to BV and subjects with BV harbor particularly taxon-rich and diverse bacterial communities. Maybe Bifidobacterium, Staphylococcus or even more alien species are commensal creatures in normal vaginal microbiota.

1 Introduction

Bacterial vaginosis (BV) is a common vaginal disorder characterized by an alteration of the normal vaginal bacterial microbiota to a heterogeneous state containing a complex population of anaerobic and microaerophilic organisms. BV is associated with sexually transmitted infections and adverse pregnancy outcomes such as low birth weight of foetus, premature birth, neonatal death and secondary infection after delivery and is also the risk factor for premature rupture of fetal membranes (PROM) (Goldenberg et al., 2008). Antibiotics treatment of the condition used to failure due to the uncertain variation of BV-associated bacteria (BVAB) (Beigi et al., 2004; Ferris et al., 2004). Many BV associated bacteria are resistant to culture and (or) difficult to detect by traditional methods, which thwart the exploration of the pathogenesis of BV. So far, there is a lack of effective prevention and treatment measures.

According to Nugent’s classification (Nugent et al., 1991), a score ranged from 7 to 10 is considered as BV, a clinical condition dominated by the morphological identification of Gram-negative and-positive bacteria, without evidence of Lactobacillus morphotypes. In contrast, the score from 0 to 3 is considered an undisturbed vaginal microflora dominated by the Lactobacillus genus, identified as the principal Gram-positive rods bacteria.

In general, race (nationality) (Ness et al., 2003; Uscher-Pines et al., 2009), behavioral habits (Bradshaw et al., 2013), personal hygiene status (Brotman et al., 2008), and so on have been considered as causes of BV. Although there is agreement in the literature that no single agent likely causes BV, there is no consensus about what constitutes a pathogenic bacterial community in this syndrome. Comprehensive cultivation-independent comparisons of the vaginal bacterial communities between subjects with and without clinically defined BV have been rare.

With the development and application of culture-independent nucleic acid amplification test (NAAT) in recent years, it is possible to explore the structure and dynamic shift of microbiota (Larin et al., 2007; Burton and Reid, 2002; Zozaya-Hinchliffe et al., 2010; Ravel et al., 2011). Molecular methods have identified in the vagina of healthy, nonpregnant women the Lactobacillus genus living with a spectrum of bacteria including Gardnerella, Atopobium, Eggerthella, Megasphaera, Leptotrichia, Prevotella, Enterococcus, Bifidobacterium, Staphylococcus, Corynebacterium, Streptococcus, Bacterioides, Mycoplasma, Escherichia, Peptostreptococcus, Ureaplasma, Veillonela, and Candida species (Zhou et al., 2004; Ling et al., 2013; Hyman et al., 2005; Vitali et al., 2007; Nam et al., 2007). However, at present the spectrum of bacterial species that are correspondent to clinical diagnosis, i.e. the Nugent’s score is not well defined.

In this study, we investigated the composition of BVAB in countryside women of reproductive age. Women with and without BV was diagnosed by Nugent’s criteria and recruited as the research subject and polymerase chain reaction-denaturing gradient gel electrophoresis (PCR-DGGE) and DNA sequencing techniques were used to analysis the genetic information of 16S rRNA genes (16S rDNA) of vaginal bacteria. The sequence information of 16S rDNA of every detected bacterium was identified with gene bank data. In addition, DGGE Gel Image System was used to calculate the relative abundance of each bacterial species to the whole microbial population of one sample (vaginal swab). Eventually, appropriate statistical method was used to analyze the relationship between BV and bacterial composition, as well as the relationship between BV and other risk factors.

توارث چند نسلی و انتقال بین نسل ها در مواجهه با مواد: اثرات الکل، افیون، کوکائین،ماری جوانا و نیکوتین

Multigenerational and transgenerational inheritance of drug exposure: The effects of alcohol, opiates, cocaine, marijuana, and nicotine

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

F2141

شکل ۱. فنوتیپ های چند نسلی و بین نسلی که در نتیجه مواجهه با مواد به وجود ‌می‌آیند. پارادایم مواجهه مادری یا پدری به عنوان مدلی برای توارث در جوندگان استفاده ‌می‌شود. نرها و ماده های F0 در معرض مواد قرار ‌می‌گیرند تا زاده های F1 را تولید کنند که دارای فنوتیپ چند نسلی هستند و زاده های F2 را با فنوتیپ بین نسلی تولید کنند(بالا). ماده های F0 در معرض مواد در طی بارداری زاده های F1 و F2 را با فنوتیپ چند نسلی و زاده های F3 را با فنوتیپ های بین نسلی ایجاد ‌می‌کنند(پایین).
در عوض، اگر مادرهای ‌F0 در طی بارداری در معرض مواد قرار بگیرند، سلول های سوماتیک و زایشی زاده های F1 مواجهه مستقیم با مواد را در از طریق رحم دریافت ‌می‌کنند(شکل ۱، پایین). چون سلول های زایشی زاده های F1 در معرض مواد قرار ‌می‌گیرند و زاده های F2 از این سلول های زایشی در معرض قرار ‌می‌گیرند، بنابراین والدین F0، زاده های F1 و F2 همه در معرض مواد قرار ‌می‌گیرند. در این مورد، فنوتیپ های F0، F1 و F2 چند نسلی هستند و فقط فنوتیپ مشاهده شده در نسل F3 و نسل های بعد از آن، بین نسلی هستند(شکل ۱).
４. تکامل گامت و برنامه ریزی دوباره
رخدادهای برنامه ریزی مجدد سلول های زایشی ممکن است مستقیما توارث اپی ژنتیکی را در طی نسل‌هاتسهیل کند. برنامه ریزی مجدد متیلاسیون DNA در ژنوم گسترده در دو نقطه زمانی از تکامل اولیه جنین اتفاق ‌می‌افتد. هر دوی این رخدادهای برنامه ریزی مجدد در موش‌هابه خوبی شناخته شده اند. اول، دمتیلاسیون DNA گسترده ژنوم بعد از باروری در زیگوت اتفاق ‌می‌افتد تا متیلاسیون اپی ژنتیکی گامت‌هارا پاک کند تا توتی پوتنسی(توانایی تبدیل یک سلول زاینده به انواع مختلفی از سلول ها) سلولی را در جنین در حال رشد بهبود بخشد. اگرچه، در حال حاضر، اثر انگشت های ژنومی، متیلاسیون در ژن هایی مثل H19، Igf2 ناشناخته مانده اند. دوم، اکثریت رخدادهای برنامه ریزی مجدد در سلول های زایشی رخ ‌می‌دهند و متیلاسیون DNA در طی ژنوم از طریق فعالیت DNA متیل ترانسفراز‌هاصورت ‌می‌گیرد. در طی این دوره از برنامه ریزی مجدد، مواجهه با چالشی که ‌می‌تواند فعالیت ماشین های اپی ژنتیکی را افزایش یا کاهش دهد ممکن است منجر به جایگزینی هایی در متیلاسیون DNA شود. برنامه ریزی مجدد جنینی پیشنهاد ‌می‌کند که تغییرات اپی ژنتیکی در DNA که در مواجهه با مواد به وجود آمده اند را از بین ‌می‌برد. اگرچه شواهدی وجود دارد که وجود متیلاسیون مانع از پاک شدن کامل این اثرات است. بهترین مثال شناخته شده در ژن های اثر انگشت است که متیلاسیون در آن‌هادر جنین در حال توسعه اتفاق ‌می‌افتد. به علاوه، شواهد روبه رشدی وجود دارد که ژن های غیر ردیابی شده و عناصر ژنو‌می‌تکرار شونده از حذف کامل الگوهای متیلاسیون در طی رخدادهای برنامه ریزی مجدد فرار ‌می‌کنند. نگهداری الگوهای متیلاسیون ژنو‌می‌در اسپرم در والدین در معرض و مغز زاده‌هاممکن است در نتیجه استرس های عمو‌می‌و مواجهه با مواد ایجاد شود.
استیلاسیون هیستون و متیلاسیون اگرچه به خوبی متیلاسیون DNA توصیف نشده اند، ممکن است موضوع مکانیسم های اپی ژنتیکی تغییر کرده در معرض مواد باشند. اگرچه اکثریت هیستون‌هابا پروتامین‌هادر طی اسپرم زایی جایگزین ‌می‌شوند، همه هیستون‌هاحذف ن‌می‌شوند و نگهداری DNA اسپرم‌هادرون هیستون‌هاهم در انسان‌هاو هم در موش‌هادیده شده است. به علاوه، نگهداری متیلاسیون DNA در اسپرم ممکن است مربوط به DNA همراه با اسپرم‌هاباشد. تقویت هیستون های پیچیده به DNA اسپرم در جایگاه لوکوس ردیابی شده و ژن های مهم تکاملی در جنین به صورت متیله شده باقی ‌می‌مانند.
متغیرهای هیستونی هم مثل حضور هیستون متیل ترانسفرازها در اووسیت های بالغ شناسایی شده اند و متیلاسیون و استیلاسیون افتراقی در تکامل اووسیت‌هادیده ‌می‌شوند. به علاوه، هیستون های تعیین شده در اووسیت‌ها‌می‌توانند در بین نسل‌هامنتقل شوند. بنابراین محتوای ژنو‌می‌در اسپرم و اووسیت همراه با تغییرات شیمیایی، حامل های بالقوه ای برای اطلاعات اپی ژنتیکی هستند.
５. توارث مواجهه با مواد
سوء مصرف مواد با محتوای ژنتیکی تحت تاثیر قرار ‌می‌گیرد که در آن توارث پذیری در محدوده 45-79% تخمین زده ‌می‌شود. افرادی با تاریخچه فامیلی از سوء مصرف مواد به میزان 6-8 برابر افزایش بیشتری را در سوء مصرف مواد نشان ‌می‌دهند که پیشنهاد ‌می‌شود که ناهنجاری های سوء مصرف مواد به صورت فامیلی منتقل ‌می‌شود. توارث پذیری سوء مصرف مواد بسته به نوع مواد تغییر ‌می‌کند اگرچه چند شکلی در بیان ژن‌هاو عملکرد آن‌هامرتبط با میزان حساسیت به دریافت دارو و میزان آزادسازی آن بعد از مصرف مواد است.
چون ژنتیک نقشی در متغیرهای آغاز و پیشرفت مواد بازی ‌می‌کند، پیشرفت در فاکتورهای ژنتیکی تعیین کننده که مسئول خطرات اعتیاد هستند در بیشتر دسته های مواد شدید است. ارتباط سایر فاکتورها که در حساسیت به مواد دخیل هستند باید برای ناهنجاری شیوع مصرف مواد بررسی شود. در حقیقت، علاوه بر اطلاعات ژنتیکی که در توالی DNA حمل ‌می‌شود، زاده‌هااطلاعات اپی ژنتیکی را از والدین در شکل تغییرات شیمیایی DNA و هیستون های وابسته به آن‌هادریافت ‌می‌کنند. این تغییرات ‌می‌توانند به طور قابل ملاحظه ای بیان ژن‌هارا جایگزین کنند. در بخش بعدی، ما اثرات اپی ژنتیکی خاصی را مورد بحث قرار ‌می‌دهیم که با توارث فنوتیپ های چند نسلی و بین نسلی از هر دسته مواد مرتبط هستند.
۵.۱. الکل
اثرات الکل به صورت مستقیم از طریق سیستم انتقال دهنده عصبی ایجاد ‌می‌شود. الکل به صورت مستقیم سیگنال گلوتامات را در پذیرنده N- متیل-D- آسپارتات کاهش ‌می‌دهد و سیگنال دهی پذیرنده گاما آمینو بوتیریک اسید(GABA) را در پذیرنده های آن افزایش ‌می‌دهد. به علاوه الکل باعث افزایش دوپامین و آزاد شدن افیون ‌می‌شود. تغییرات ژنتیکی در GABRA2، ژن کد کننده زیر واحد آلفا ۲ در پذیرنده GABA2 با وابستگی انسان به الکل و پاسخ به الکل در حیوانات مرتبط است. به علاوه، پلی مرفیسم در الکل دهیدروژناز و آلدهید دهیدروژناز مرتبط با مصرف الکل است‌، هر دوی ژن‌هاآنزیم هایی را کد ‌می‌کنند که مسئول متابولیسم الکل هستند. جالب است که تفاوت در الکل دهیدروژناز و پذیرنده دوپامین یا ژن های انتقال دهنده دوپامین به صورت اپی ستاتیک بر وابستگی به الکل تاثیر ‌می‌گذارد. در نهایت، شواهدی وجود دارد که بیان ‌می‌کند تنوع ژنتیکی در سروتونین، افیون‌هاو سایر سیستم های کنترل شونده توسط انتقال دهنده های عصبی ‌می‌تواند بر مصرف الکل تاثیر بگذارد.
گزارش های کلینیکی شواهدی را درباره رفتارهای به ارث رسیده از مصرف مواد گزارش کرده اند که در آن افرادی که مادرانی داشته اند که الکل مصرف ‌می‌کرده اند مورد بررسی قرار گرفته اند. نوشیدن گاه گاهی در هر دو والد و مصرف سنگین در پدران مرتبط با مصرف زود هنگام الکل در زاده‌هاو مقدار الکل مصرف شده توسط آن هاست. توارث پذیری وابستگی به الکل به خوبی در محدوده 40-70% تخمین زده شده است. بنابراین، ژنتیک بعضی ولی نه همه پاسخ شیمیایی عصبی به الکل را توضیح ‌می‌دهد.
اثرات رفتاری الکل بر تکامل جنین به خوبی در نتیجه استفاده والدین بررسی شده است. به طور ویژه، مادران F0 که در دوران بارداری در معرض الکل هستند، نوزادانی با نقص در تکامل عصبی به دنیا ‌می‌آورند و پدران در معرض F0 نسل های مختلفی از زاده‌هارا تولید ‌می‌کنند که مبتلا به نقایص تکاملی و فیزیولوژیکی هستند. مدل های توارثی در حیوانات تغییراتی را در رفتار پاداش دهی، سیگنال های شیمیایی عصبی و ریخت شناسی مغزی در زاده های F1 از پدران F0 نشان داده اند که در معرض الکل بوده اند(جدول ۱ خلاصه ای از این موارد را ارائه ‌می‌دهد). اگرچه، تاکنون هیچ مطالعه ای اثرات شیمیایی عصبی مواجهه با الکل در مادران را قبل از بارداری بر روی زاده‌هانشان نداده است.

رسیدگی به داده های از دست رفته در مطالعات اپیدمیولوژی مولکولی

The Handling of Missing Data in Molecular Epidemiology Studies

Abstract

Molecular epidemiology studies face a missing data problem, as biospecimen or imaging data are often collected on only a proportion of subjects eligible for study. We investigated all molecular epidemiology studies published as Research Articles, Short Communications, or Null Results in Brief in Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention from January 1, 2009, to March 31, 2010, to characterize the extent that missing data were present and to elucidate how the issue was addressed. Of 278 molecular epidemiology studies assessed, most (95%) had missing data on a key variable (66%) and/or used availability of data (often, but not always the biomarker data) as inclusion criterion for study entry (45%). Despite this, only 10% compared subjects included in the analysis with those excluded from the analysis and 88% with missing data conducted a complete-case analysis, a method known to yield biased and inefficient estimates when the data are not missing completely at random. Our findings provide evidence that missing data methods are underutilized in molecular epidemiology studies, which may deleteriously affect the interpretation of results. We provide practical guidelines for the analysis and interpretation of molecular epidemiology studies with missing data.

1 Introduction

With the advent of new technology to measure biomarkers, studies in molecular epidemiology have become increasingly more common. As a result, many epidemiology studies now collect biospecimens such as blood, buccal, urine, or tissue samples to evaluate biomarkers that may provide insight into the underlying pathogenesis of disease or that may be predictive of prognosis. Imaging studies, such as mammography, positron emission tomography, and functional MRI, are also used to measure relevant biomarkers of disease.

Generally, biospecimens and image-based data are available only for a subset of the subjects in the study, posing a missing data problem. Occasionally, even when samples are available, measurements may be subject to censoring (i.e., partially missing) due to the detection limit of an assay. Missing data methods, however, are not typically being employed. In a 1995 study, Greenland and Finkle (1) discussed the underutilization of missing data methods in epidemiology studies due to their inaccessibility and complexity. Although missing data methods such as imputation are more readily available at present, a recent study by Klebanoff and Cole in 2008 (2) found that less than 2% of articles published in epidemiology journals make use of imputation-based methods. Instead, a common approach is to conduct a complete-case (CC) analysis (1, 2): exclusion of subjects missing data on at least one variable considered in the analysis. Our study characterizes the prevalence of missing data specifically in molecular epidemiology studies and provides an in-depth description of how the issue is addressed.

There are a variety of reasons biomarker data may be missing in molecular epidemiology studies, some of which may be related to the actual values of the biomarkers themselves and/or other variables; these underlying reasons matter. Specifically, CC approaches are statistically valid, that is, they provide unbiased point estimates and CIs that achieve nominal coverage (3), only when data are missing completely at random (MCAR), that is, when missingness is unrelated to observed or unobserved data yielding a study sample that is representative of the larger cohort (3, 4). For example, consider a batch of randomly selected samples for which measurements are not observed because of an instrumentation malfunction, as occurred in the study by Clendenen and colleagues (5); it is reasonable to assume that these data are MCAR. In this case, a CC analysis should not yield biased estimates, although the estimates may suffer from efficiency loss. If missingness is related only to observed variables, the data are considered missing at random (MAR). An example of this may be given by Mavaddat and colleagues (6), who examined the role of common single-nucleotide polymorphisms (SNP) in subtypes of breast cancer. These authors found that those eligible for study without samples for genotyping were more likely to have advanced stage breast cancer (III/IV). In this case, the data may be MAR if, conditional on stage, the probability of missing SNP information is not related to the unobserved SNP values. If, however, the reason for missing data is related to the unobserved values, the data are not missing at random (NMAR). For example, suppose tumor size is measured less frequently on smaller tumors, as in the study described by Gilcrease and colleagues (7), these data would be considered NMAR. CC analyses conducted on data that are not MCAR (i.e., MAR or NMAR) can lead to biased and inefficient estimates.

Often one can infer whether missingness is related to observed variables, as Mavaddat and colleagues (6) conducted in their analysis comparing those included in the analysis with those excluded from the analysis, which may suggest MCAR is not a reasonable assumption for the variable in question. Distinguishing between NMAR and MAR patterns, however, is not feasible without making unjustifiable assumptions, as it is impossible to examine the nature of missingness for data that do not exist. Thus, one may rely on assumptions based on biological, clinical, and epidemiologic understandings.

There are theoretically sound methods for analyzing data that are either MAR or NMAR. For MAR data, likelihood-based methods and standard multiple imputation (MI) are examples of statistically valid approaches. Furthermore, MI is particularly simple to implement and readily available (4). Analogous methods (likelihood-based and MI-based) exist for NMAR data, although they are not as easily accessible and are more complex to implement (4, 8–14). The increase in complexity is due to the need to model the missing data distribution (or missing data mechanism), whereas assuming the data are MAR generally allows one to ignore this aspect. The goals of this article are to characterize the extent that missing data are present in molecular epidemiology studies, to elucidate how the issue is being addressed, and to discuss MI as a possible, practical solution.

دخالت microRNA در جنبه های کاربردی و تکاملی سیستم عصبی و در بیماری های عصبی

microRNA involvement in developmental and functional aspects of the nervous system and in neurological diseases

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

F2144

تبدیل سلول های جنینی به سلول های بنیادی عصبی با let-7 کنترل می شود. سطح let-7 توسط یک لوپ بازخورد منفی دو طرفه بین let-7 و Lin-28 تنظیم می شود. پروتئین Lin-28، let-7 را در سطح پس از ترجمه مهار می کند. در حالی که هویت سلول های بنیادی جنینی باقی می مانند. مهار ترجمه در Lin-28 در بخش mRNA، توسط let-7، فرآوری let-7را امکان پذیر می کند که منجر به هماهنگی سلول های عصبی نورونی می شود. مهار Lin-28 توسط فرآوری let-7 می تواند توسط دو مکانیسم به وجود بیاید: 1. در هسته، Lin-28 به لوپ ساختار سنجاق سری در رونوشت pri-let-7 متصل می شود در حالی که فرآیند Dorsha مهار می شود. 2. در سیتوپلاسم، Lin-28 یوریدیلاسیون pre-let-7 را القا می کند. pre-let-7 یوریدیله شده توسط Dicer و تجزیه مربوط به آن، شناخته نشده است.
اگرچه، let-7 بالغ در سلول‌های بنیادی جنینی تمایز نیافته بیان ن‌می‌شود، این سلول‌ها، pre-let-7 را بیان ‌می‌کنند که تنظیمات بعد از رونوشت برداری را برای بیان let-7 اعمال ‌می‌کند. یک از تنظیم کننده‌های مورد نظر در Lin-28 پروتئینی است که به علت درگیری اش در زمان تکامل C.elegans به خوبی شناخته شده است. اما آنچه اخیرا نشان داده شده است این است که در برنامه ریزی دوباره برای تبدیل سلول‌های سوماتیک جنینی به پلوریپوتنت‌ها دخیل است. Lin-28 تنظیم منفی را برای بیان let-7 تنظیم ‌می‌کند که از طریق مهار رخدادهای فرآوری let-7 این کار را انجام ‌می‌دهد. شواهدی مربوط به دو مکانیسم برای Lin-28 وجود دارد که مهار فرآوری let-7 را تنظیم ‌می‌کنند. ابتدا، Lin-28 به ناحیه لوپی از ساختار سنجاق سری در رونوشت pri-let-7 متصل ‌می‌شود و فرآوری Drosha را مهار ‌می‌کند. دوم، Lin-28 یوریدیلاسیون pre-let-7 را در انتهای 3′ القا ‌می‌کند و منجر به شکست در پیش سازهایی ‌می‌شود که متحمل فرآیند Dicer شده اند. در طی اختصاصیت رده‌های سلولی عصبی، Lin-28 و Let-7 با هم تعامل ‌می‌کنند تا بلوغ let-7 را کنترل کنند. Lin-28 به صورت پایین دستی توسط let-7 تنظیم ‌می‌شود و اجازه ‌می‌دهد که فرآوری pri/pre-let-7 رخ دهد در حالی که مهار let-7 با Lin-28 منجر به تنظیم بالادستی Lin-28 و فقدان فرآوری pri/pre-let-7 ‌می‌شود.
مطالعه ای بر روی درگیری miRNA در تمایز نورون، نقش مه‌می‌را برای miRNAهای اختصاصی مغز. miR-9 و miR-124 را نشان ‌می‌دهد. این miRNAها بیان افزاینده ای را در طی عصب زایی ایجاد ‌می‌کنند. بیان بیش از حد این دو miRNA سبب یک کاهش در تمایز رده‌های آستروسیتی در محیط کشت ‌می‌شود ، اگرچه مهار miR-9 به تنهایی یا در ترکیب با miR-124 سبب کاهش تعداد نورون‌ها ‌می‌شود. به علاوه، بیان افزایش یافته miR-125aو miR-125b در طی تمایز سلول‌های کارسینومای جنینی درون نورون‌ها مشاهده شده است. یک هدف تنظی‌می‌از اعضای خانواده miR-125 در Lin-28 پستانداران و دو miRNA مربوط به مهار مشاهده شده در Lin-28 در نورون‌های تمایز پیدا کرده وجود دارد. در موش، miR-9 به طور کلی در این محتوا بیان شده است که در طی تمایز ‌می‌تواند به صورت جدی سلول‌های Cajal-Retzius را در پوسته مغزی میانی تحت تاثیر قرار دهد. این اثر در طی تنظیم Foxg1 ایجاد ‌می‌شود، ژنی که در پایداری حالت تمایز نیافته از سلول‌های Cajal-Retzuis نقش دارند. در نهایت، miR-133b تمایز را در نورون‌های دوپامینی مغز میانی کنترل ‌می‌کند. موضوعی که بعدا در بخش بحث درباره پارکینسون با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است.
miR-124 یک miRNA اختصاصی نورون است که برای تکامل نورونی مهم است. نقش اصلی miR-124 مهار ژن‌های غیر نورونی در نورون‌هاست که تمامیت سلولی را حفظ ‌می‌کند. مسیرmiR-124 با مسیر NRSF/REST(فاکتورهای خاموش کننده محدود کننده نورون/ فاکتور رونویسی خاموش کننده RE-1) که بیان ژن عصبی را در سلول‌های غیر عصبی مهار ‌می‌کند. NRSF/REST در طی تبدیل از پیش سازها با نورون‌های پس از میتوزی به صورت پایین دستی تنظیم ‌می‌شوند. چون رونویسی از miR-124، وابسته به NRSF/REST است، این امر به بیان miR-124 اجازه ‌می‌دهد، که ‌می‌تواند ژن‌های غیر عصبی را مهار کند. جالب است که، هدف miR-124 در دومین کوچک انتهای C در پروتئازهاست(SPC1). یک فاکتور ضد عصبی که در عملکرد کمپلکس NRSF/REST نقش دارد. به علاوه، miR-124 ‌می‌تواند بیان ژن‌های اختصاصی نورونی عصبی را از طریق تنظیم PTBP1 که یک مهار کننده ویرایش جایگزین است انجام دهد. این موضوع تولید رونوشت‌های اختصاصی نورون را آغاز ‌می‌کند. PTBP1 سطوح بیان بالایی را در سلول‌های غیر عصبی ایجاد ‌می‌کند اما در سلول‌های غیر نورونی منجر به تنظیم پایین دستی بعد از رونویسی ‌می‌شود که این کار توسط miR-124 صورت ‌می‌گیرد. هدف گذاری PTBP1 توسط miR-124 ویرایش‌های جایگزین اختصاصی نورونی را امکان پذیر ‌می‌کند و miR-124 تمایز را در نورون‌ها افزایش ‌می‌دهد.
جدا از نقش miR-124 در خاموش کردن ژن‌های غیر عصبی و آغاز بیان ژن‌های عصبی، miR-124 در رشد نورونی خارجی در سلول‌های سرطانی جنینی موش‌های در حال تمایز هم درگیر هستند. افکتورهای پایین دستی miR-124 در این پارادایم، Rac1 و Cdc42 هستند که GTPaseهای کوچکی از خانواده Rho هستند که دینامیک فیلامنت‌های اکتین و میکروتوبول‌ها را در سلول‌های مختلفی تنظیم ‌می‌کنند. این نقشی را برای miR-124 در ژن‌های تنظی‌می‌کنترل کننده بازآرایی اسکلت سلولی نشان ‌می‌دهد. miRNA دیگری که رشد نورونی را تنظیم ‌می‌کند، miR-388 است. ژن miR-338 درون اینترون تیروزین کینازهای مربوط به آپوپتوز قرار گرفته اند، کینازی که برای تمایز عصبی و گسترش نورون‌ها ضروری است. در طی تکامل نورونی، AATK و miR-388 با هم بیان ‌می‌شوند و هر دو مولکول برای رشد بهینه نورونی مورد نیاز هستند. به علاوه، محصولات ژنی خاموش کننده miR-388 که تنظیم کننده‌های منفی برای تمایز نورون‌ها هستند همراه با AATK عمل ‌می‌کنند تا تمایز نورونی را آغاز کنند.
microRNA‌ها در تکامل مغز
اگرچه درصد بالایی از miRNAهای شناخته شده در مغز وجود دارند، چیز زیادی درباره نقش miRNA‌ها در تکامل مغز مشخص نشده است. به علاوه، دو مطالعهه اخیر نشان داده اند که نقش‌های جدید مه‌می‌برای miRNA در نزدیکی لوله عصبی و الگوبندی مغزی وجود دارد. موش‌هایی با ژن‌های Mlin41 موتانت، نقایصی را در تشکیل لوله عصبی در طی تکامل ایجاد ‌می‌کنند و هم چنین مرگ جنینی را سبب ‌می‌شوند. Mlin41 یک ارتولوگ Lin-41 درc. elegans است. ژن هدفی که در کنترل تنظیم تمایز سلول‌های هیپودر‌می‌در طی تبدیل لارو C.elegans به حالت بالغ نقش دارند. در حالت in vitro، let-7 و miR-125 نشان داده اند که بیان Mlin41 را از طریق جایگاه اتصالی در 3′-UTR تنظیم ‌می‌کنند. تنظیم پایین دستی Mlin41 در جنین موش‌های در حال تکامل در حدود E9.5 دست به دست همراه با بیان افزایش یافته let-7 و miR-125 در الگوهای هم پوشانی دهنده منتقل ‌می‌شود و یک نقش حمایتی را برای let-7/miR-125/Lin-41 در چرخه تنظی‌می‌تکامل لوله عصبی ایفا ‌می‌کند.
در zebrafish، miR-9 طراحی شده است تا محدوده‌های مرز مغز میانی و مغز پشتی را تعیین کند، یک مرکز سازمان دهی دارای طول عمر زیاد در لوله عصبی که در تکامل مغز میانی و مغز پشتی نقش دارد. MHB شامل سلول‌های پیش سازی است و مرتبط با نورون‌های MH است. القای اکتوپی از عصب زایی درون MHB منجر به تمایز قبل از بالغ شدن و شکست در نگهداری فعالیت MHB ‌می‌شود. اجزای مهم برای نگهداری و فعالیت MHB، سیگنال‌های فاکتور رشد ۸ فیبروبلاستی هستند که عبارتند از: پذیرنده ۱ فاکتور رشد فیبروبلاست و فاکتورهای رونویسی Her، مهار کننده‌های عصب زایی در MHB. به طور جدی، miR-9 به میزان بالایی از طریق مغز miRNA را بیان ‌می‌کند که در MHB بیان ن‌می‌شوند. بیان اکتوپیک miR-9 در MHB، عصب زایی را آغاز ‌می‌کند و در نهایت منجر به حذف MHB ‌می‌شود. این اثر miR-9 با تنظیم بیان دستی از Fgf8، FgfR1 و هم چنین Her-5 و9 انجام ‌می‌شود، همه اجزای تنظیم کننده که در نگهداری و فعالیت MHB درگیر هستند. miR-9 عصب زایی را در MH آغاز ‌می‌کند و بیان miR-9 در نواحی اطراف MHB، ‌می‌تواند به تعیین محدودیت‌های MHB و هم چنین ذخایر پیش ساز MHB کمک کند. در کنار هم، این نتایج نقش جدیدی را برای miRNA‌ها در الگوبندی مغز نشان ‌می‌دهند. اگرچه، مطالعات بیشتر باید انجام بگیرد تا تصویر کامل تری از مشارکت miRNA‌ها در پیشبرد تکامل نرمال مغز به دست آید.
microRNA‌ها در ارتجاع پذیری سیناپسی
مغز بالغ شامل شبکه بسیار سازمان یافته ای از نورون‌هایی است که از طریق سیناپس با هم ارتباط دارند. تغییرات شدت سیناپسی و ساختار به عنوان مکانیسم اصلی شناخته ‌می‌شود که تشکیل حافظه را سبب ‌می‌شوند. سنتز پروتئین‌های جدید برای فرم‌های مشخصی از توسعه حافظه بلند مدت مورد نیاز است و در بعضی موارد، پروتئین‌های تازه سنتز شده از ترجمه موضعی mRNA درون فرآیندهای عصبی ایجاد ‌می‌شود. یک مجموعه ای از این mRNAها در پایه‌های دندریتی و اسپین‌ها قرار دارند. انشعاب‌های غنی از اکتین کوچک که از دندریت‌ها و جایگاه‌های اولیه تماس سیناپسی خارجی به دست ‌می‌آیند. یافته‌های مختلفی اخیرا نشان داده اند که عملکرد miRNAها در کنترل ترجمه از mRNAهای دندریت‌های موضعی نقش دارند. هم miRNA‌ها و هم pre-miRs در سیناپتونوزوم شناسایی شده اند. اجزای بیوشیمیایی که در غشاهای سیناپس‌ها حضور دارند. به علاوه، Dicer درون اسپین‌های دندریتی جایگیری ‌می‌شود. در اینجا، Dicer به نظر ‌می‌رسد که فقط در طی تحریک سیناپسی از طریق تنظیم شکستن به واسطه کالپین پروتئازهای وابسته به کلسیم فعال ‌می‌شود. این موضوع احتمال جالبی را بالا ‌می‌برد که تحریک سیناپسی ممکن است منجر به فعال شدن Dicer شود. Dicer فعال شده ‌می‌تواند فرآیندهای بارزی را در pre-miRs قرار گرفته در سیناپس ایجاد کند تا miRNAهای بالغ فعالی را به انجام ‌می‌رساند. بنابراین ترجمه mRNA موضعی تنظی‌می‌در حالت وابسته به فعالیت صورت ‌می‌گیرد. مطالعه ای بر روی دروزوفیلا به صورت ژنتیکی مسیر miRNA را به سنتز پروتئین محلی و تشکیل حافظه مرتبط ‌می‌کند. آرمیتاژ، جزئی از مسیر RISC است که در سیناپس‌های بدنه قارچ خوراکی دیده ‌می‌شود و در طی فعالیت عصبی به صورت موضعی تخریب ‌می‌شود که منجر به تشکیل حافظه بلند مدت ‌می‌شود. این موضوع منجر به انتقال سیناپسی موضعی از کینازII وابسته به کلسیم/کالمودولین و تقسیم شدن سیناپسی ‌می‌شود. بنابراین، سنتز پروتئین‌های سیناپسی و تشکیل حافظه پایدار در این مثال تحت کنترل تخریبی مسیر RISC است.