دانلود رایگان ترجمه مقاله شناسایی نشانگرهای زیستی کاندید (اسپرینگر 2016)

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) 

آنالیز بقای DEGs
Kaplan–Meier plotter قادر است که اثر 54675ژن بر بقا را با استفاده از 10188نمونه سرطان بیماران شامل 4142 سرطان سینه، 1648 سرطان تخمدان، 2437 سرطان شش و 1065 سرطان معده ارزیابی کند. بیماران با سرطان تخمدان به دو گروه بر اساس بیان یک ژن خاص تقسیم میشوند. بقای کلی بیماران با سرطان تخمدان با استفاده از طرح Kaplan–Meier آنالیز شد. نسبت خطر HR با 95% فاصله ی اطمینان و مقدار درجه P محاسبه شده و در صفحه ی وب نمایش داده شده است.

نتایج
شناسایی DEGs
مجموعه ی DEGs 1330، 4944 و 2610 از مجموعه اطلاعات GSE36668، GSE18520 و GSE14407 به ترتیب شناسایی شد. 362 ژن در هر سه این مجموعه اطلاعات نمایش داد هشده است (شکل1) از بین آنها 345 ژن گرایش بیان ژنی مشابه در هر سه مجموعه اطلاعات نشان دادند شامل 168 ژن تنظیم شده در بالادست و 177 ژن تنظیم شده در پایین دست در بافت های سرطان تخمدان با بافتهای تخمدان نرمال مقایسه شدند.

آنالیز عملکردی و غنای مسیر
برای به دست آوردن بینش بیشتر از عملکرد DEGs های شناسایی شده آنالیز عملکردی و غنای مسیر با استفاده از DAVID اجرا شده است. ژن های تنظیم شده در بالادست عمدتا در فرآیند زیستی مرتبط با سیکل سلولی و میتوز درگیر میشوند در حالیکه ژن های تنظیم شده در پایین دست عمدتا در تمایز جنسی، فرآیند سیکل تخمک گذاری، پاسخ به محرک های هورمون و تکامل ساختار دخیل هستند. (جدول 1) به علاوه، هفت مسیر KEGG در ژن های پایین دست شامل سیکل سلولی ، میوز اووسیت و مسیر علامت دهی P53 بیش از حد بیان میشود جدول 1. هیچ مسیر KEGGبه طور قابل توجه برای ژن های تنظیم شده در پایین دست نبود.

ساخت شبکه PPI و انتخاب واحدها
شبکه PPI DEGs شامل 141 گره و 296 لبه ، شامل 86 ژن تنظیمی بالادست و 55 ژن تنظیمی پایین دست است شکل2a. درجه بزرگتر ومساوی 10 تنظیم شد به عنوان معیار. مجموع 16 ژن به عنوان ژن های قطب شامل CDK1، AURKB، CCNB1 و CDC20 استانتخاب شده اند. علاوه بر آن، مشخص شد که cyclin B1 (CCNB1) برهمکنش با عضو 11 خانواده ی کینسین KIF11 و پروتئین سانترومر F دارد CENPF.
یک واحدقابل توجه از شبکه ی PPI DEGs با استفاده از MCODE شامل 12 گره و 66 لبه فراهم شده است. شکل 2b. آنالیز عملکردی و غنای مسیر KEGG فاش کرد که ژن ها در این واحد عمدتا با سیکل سلولی و میتوز اووسیت مرتبط هستند. (جدول 2).

جفت های miRNA-DEG
همه 36 miRNA بیان شده از مجموعه اطلاعات GSE47841 نمایش داده شده اند شامل 15 miRNA تنظیمی بالادست و 21 miRNA تنظیمی پایین دست در سرطان تخمدان با نمونه نرمال تخمدان مقایسه شده اند. همانطور که در جدول 3 نشان داده شده miR-200a ،بیشترین miRNAتنظیمی بالادست قابل توجه بود در حالیکه miR-424 بیشترین، miRNAتنظیمی پایین دست بود. بر اساس مجموعه اطلاعات miRecords، هدف های پیشگویی شده miRNA فراهم شدند. با مقایسه ی هدف ها با DEGs ما دریافتیم که CD47 هدف بالقوه هشت miRNAشامل موارد زیر بود. has-miR-182, has-miR-141, has-miR-200c, hasmiR-183, has-miR-424, has-miR-381, has-miR-383, has-miR-542-5p به علاوه KIF11 به طور بالقوه توسط has-miR-424 و has-miR-381 مورد هدف قرار گرفت که با تمایل بیانشان در سرطان تخمدان ثابت بودند.
Kaplan–Meier plotter
مقدار پیش آگهی ژن های قطبی در شبکه PPI در www.kmplot.com ارزیابی شد. بقای سرتاسری برای بیماران با سرطان تخمدان بر اساس بیان کم یا زیاد هر ژن فراهم شده است. مشخص شد که بیان mRNA CCNB1 با بقای سرتاسری برای بیماران سرطان تخمدان ارتباط دارد همین طور CENPF ، KIF11 و ZWINT. شکل 3.

بحث
با وجود پیشرفت در درمان های جراحی و پزشکی، مرگ کلی سرطان تخمدان به طور گسترده بدون تغییر در طول دهه گذشته باقی مانده است. مرگباری سرطان تخمدان عمدتا به علت مشکل بودن کاوش کردن آن در مرحله ی اولیه و نقصان درمان های موثر برای بیماران در شرایط پیشرفته است. بنابراین، درک عوامل و مکانیسم های پیشرفت سرطان تخمدان برای بهبود نرخ بقا و جلوگیری ضروری است. اخیرا، تکنولوژی میکرواری به سرعت پیشرفت کرده است و به گستردگی برای آشکار کردن تغییر ژنتیکی عمومی در پیشرفت بیماری ها به کار میرود که شناسای هدف های بیماری ، درمان و پیش بینی تومور قادر میسازد.
در این مطالعه، مجموعه 345 DEGs نمایش داده شد که شامل 168 ژن تنظیمی بالادست و 177 ژن تنظیمی پایین دست است. این ژن های بالا دست عمدتا در سیکل سلولی ، میتوز و مسیر علامت دهی P53 وجود دارند که به نزدیکی با سرطان ارتباط دارد درحالیکه ژن های تنظیمی پایین دست در سیکل تخمک گذاری و تمایز جنسی اثر دارند. از بین این DEGs ها ، 16 ژن درجه بالایی در شبکه ی PPI دارند. آنالیز بقا این ژن ها آشکار کرد که چهار ژن تنظیمی بالا دست به طور قابل توجهی با بقای کلی بیماران با سرطان تخمدان ارتباط دارد شامل CCNB1, CENPF, KIF11, ZWINT.
بیماری زایی تومور یک فرآیند پیچیده است که از تغییرات اپی ژنتیک و ژنتیک خاص مشتق شده است. افزایش بیان CCNB1 در بسیاری از بیماری های مختلف شامل سرطان روده بزرگ، سرطان پانکراس، و ملانوم یافت شده است. CCNB1 میتواند کیناز وابسته به سیکل CDK1 را فعال کند که کلید وقایع اولیه میتوز را توسط آغاز فسفریلاسیون پروتئین های مختلف در G2/M را کنترل میکند. بیان کم CCNB1 می تواند تکثیر را سرکوب کند و آپوپتزیز (مرگ سلولی) را در سرطان تخمدان القا کند. CENPF در کروموزوم 1q41 پروتیئنی را کد میکند که با کمپلکس سنترومر –کینتوکور ارتباط دارد. گزارش شده است که CENPF دارای دو زیرواحد اتصال میکروتوبول است بنابراین نقشی در انصال میکروتوبول و حرکت میکروتوبول در طول میتوز ایفا میکند. جمع اوری شواهد نشان داد که بیش از حد بیان شدن CENPF در نوعی سرطان های چندگانه شامل سرطان سینه، hepatocellular carcinoma درگیر است. Yang و همکاران دریافتند که بیان افزایش یافته CENPF با پیش آگهی ضعیف در بیماران با سرطان پروستات ارتباط دارد. اگرچه، نقش سرطانی و بالینی مهم CENPF برای سرطان تخمدان به ندرت مطالعه شده است. در مطالعه ی حاضر ، ما دریافتیم که CCNB1 و CENPF بیش از حد بیان شده اند و برهمکنش دارند که نشان دهنده ی عملکرد اتصال در سرطان تخمدان است.
یکی از اعضای خانواده پروتئین شبه-کینسین KIF11 ، پروتئین حرکت دوک بحرانی در طول استقرار دوقطبی دوک میتوزی است. گزارش شده است که ممانعت KIF11 با با مولکول های کوچک بازدارنده می تواند پیشرفت سیکل سلولی را ممانعت کند، موجب جدایی غیر نرمال کروموزوم ها شود و نهایتا منجر به مرگ سلولی در سلول سرطانی سر و گردن سنگفرشی میشود. نتایج مشابه هم نشان داد که بازدارندگی KIF11، تکثیر و حمله در گلیوبلاستوما را سرکوب میکند که پتانسیل آن را به عنوانیک ضد سرطان نشان میدهد. در همین حال، جهش یافته ها در KIF11 ، یک دلیل رایج تنوع بیماری های مسری از قبیل سندرم میکروسفالی و chorioretinal dysplasia بودند. سرهم شدن کینوتوکور یک مرحله ی کلیدی در پیشرفت سیکل سلولی است. ZWINT به عنوان یک بخش از کمپلکس کینتوکور ، یک پروتئین است که با ZW10 که برای تحرک کروموزوم و نقطه ی چک کردن دوک میتوزی ضروری است؛ برهم کنش میدهد. Endo و همکاران دریافتند که رشد سلول ها توسط بیان ثابت ZWINT افزایش می یابد در حالیکه این توسط هدف گذاری ZWINT با siRNA در سلول های سرطان سینه MCF7 سرکوب شده است. در مجموع این اطلاعات پیشنهاد میکند که CCNB1 ، CENPF، KIF11 و ZWINT در بیماری زایی تومور بدخیم توسط اثرگذاری بر میتوز و فرآیند سیکل سلولی درگیر است که یافته های ما را تایید میکند.