اثر اختلال در اسکیزوفرنی 1 (DISC1) بر سیستم دوپامینرژیک: بررسی سیستماتیک

The impact of Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) on the dopaminergic system: a systematic review

Abstract

Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) is a gene known as a risk factor for mental illnesses possibly associated with dopamine impairments. DISC1 is a scaffold protein interacting with proteins involved in the dopamine system. Here we summarise the impact of DISC1 disruption on the dopamine system in animal models, considering its effects on presynaptic dopaminergic function (tyrosine hydroxylase levels, dopamine transporter levels, dopamine levels at baseline and after amphetamine administration) and postsynaptic dopaminergic function (dopamine D1 and D2 receptor levels, dopamine receptor-binding potential and locomotor activity after amphetamine administration). Our findings show that many but not all DISC1 models display (1) increased locomotion after amphetamine administration, (2) increased dopamine levels after amphetamine administration in the nucleus accumbens, and (3) inconsistent basal dopamine levels, dopamine receptor levels and binding potentials. There is also limited evidence for decreased tyrosine hydroxylase levels in the frontal cortex and increased dopamine transporter levels in the striatum but not nucleus accumbens, but these conclusions warrant further replication. The main dopaminergic findings are seen across different DISC1 models, providing convergent evidence that DISC1 has a role in regulating dopaminergic function. These results implicate dopaminergic dysregulation as a mechanism underlying the increased rate of schizophrenia seen in DISC1 variant carriers, and provide insights into how DISC1, and potentially DISC1-interacting proteins such as AKT and GSK-3, could be used as novel therapeutic targets for schizophrenia.

1 Introduction

The Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) gene was originally discovered at the breakpoint of a balanced translocation t(1;11) (q42;q14.3) in a Scottish family and later identified in a North American family with high rates of schizophrenia.1–4 Since then, preclinical models have shown that DISC1 mutant animals exhibit behavioural, neurostructural and neurochemical features relevant to schizophrenia, 5,6 although its significance for the human disease has been debated.7–9 DISC1 is described as a scaffold protein with multiple interactors involved in a wide range of cellular processes including neurotransmitter signalling.10,11 In particular, DISC1 is known to interact with several proteins involved in dopamine signalling including fasciculation and elongation protein zeta 1, phosphodiesterase 4D9 and phosphodiesterase 4B, serine/threonine protein kinase Akt and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)12–16 as well as synaptic interactors such as kalirin7 and the Traf2, Nck-interacting kinase,17,18 and the microtubule/ centrosomal proteins pericentriolar material 1 and Bardet–Biedl syndrome protein.19,20 These multiple interactions have highlighted the potential of DISC1 as a therapeutic target.21–23 The neurotransmitter dopamine is widely thought to have a central role in the aetiology of psychotic disorders.24–26 The dopamine hypothesis of schizophrenia was initially based on the findings that the affinity of antipsychotic medications for dopamine receptors is closely related to their clinical potency,27–29 and that drugs that increase dopamine levels provoke psychotic symptoms in healthy people.30,31 Molecular imaging studies since then have shown increased presynaptic dopamine synthesis capacity and release in schizophrenia32–35 and in subjects with prodromal symptoms of schizophrenia.36–39 Alterations in dopamine D1 and D2/3 receptors, tyrosine hydroxylase (TH) levels and baseline synaptic dopamine levels in schizophrenia have also been reported,40,41 although with some inconsistency.42 These findings highlight why dopaminergic dysfunction has a pivotal role in schizophrenia. In view of this, we sought to review the evidence from animal models that DISC1 pathway alterations may impact on dopaminergic function, as it has not been comprehensively synthesised before. The aim of our review was therefore to summarise the impact of DISC1 on TH levels, dopamine transporter (DAT) levels, basal dopamine levels and after amphetamine administration, dopamine D2 receptor-binding potential (BP), dopamine D1 (D1R) and D2 receptor (D2R) levels, and locomotor activity after amphetamine administration for dopamine-related behaviour.43 We selected publications citing data collection in the midbrain, as this is the location of the majority of dopaminergic neuron cell bodies in the brain, and the frontal cortex, hippocampus and striatum as these are the target sites of the main dopaminergic pathways relevant to psychiatric disorders.

MATERIALS AND METHODS

Selection of studies

The entire PubMed database was searched to select publications. Studies were screened based on the terms (‘Disrupted-inSchizophrenia-1’ OR ‘DISC1’) AND (‘dopamine’ OR ‘tyrosine hydroxylase’ OR ‘dopamine receptor’ OR ‘DAT’ OR ‘amphetamine’ OR ‘behavioral alterations’ OR ‘locomotor activity’ OR ‘Positron Emission Tomography’ OR ‘PET’ OR ‘Single Photon Emission Computed Tomography’ OR ‘SPECT’). Only articles meeting the following criteria were included: (1) original studies; (2) English language; (3) peer-review journals; (4) findings reporting TH levels, DAT levels, basal dopamine levels and/or dopamine levels after amphetamine administration, and/or dopamine receptor-binding potential, dopamine receptor levels and/or locomotion after amphetamine administration in a DISC1 model compared with a control group; and (5) in the frontal cortex, striatum, nucleus accumbens, midbrain and/or hippocampus, as these regions are major target sites of dopaminergic projections in the brain and are thought to be involved in the pathophysiology of schizophrenia.44,45 The DISC1 models were selected based on gene mutation in DISC1 or alteration in the quantitative expression of DISC1 protein. Method and results sections of the eligible articles were screened to identify the measures of interest listed above.

Data extraction

The main outcome measures were the differences between the DISC1 models and controls in (1) TH levels; (2) DAT levels; (3) basal dopamine levels; (4) dopamine levels after amphetamine administration; (5) dopamine receptor-binding potential; (6) D1R and D2R levels; and (7) locomotion after amphetamine administration. In addition, the following data were extracted: (8) authors; (9) year of publication; (10) the DISC1 model; (11) samples size; and (12) methods. The data were extracted by TD and checked by SVT. Findings related to the nucleus accumbens and olfactory tubercle were merged as both being part of the ventral striatum.46

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) (ترجمه به صورت ناقص انجام شده است)

F1908

تست معاینه وضعیت روانی (MMSE) آسان و قابل اعتماد است که می تواند تجویز شود. MMSE به عنوان آزمونی برای شناخت استفاده می شود که شامل جهت گیری، ثبت نام (ذخیره سازی اطلاعات جدید به طوری که می تواند بعداً بازیابی شود)، توجه و محاسبه، فراخوان، توانایی و زبان بصری می شود. نمره بالا در آزمون کسری شناختی بعید است، با این حال، نمره کم غیر اختصاصی است و دارای هیچ گونه تشخیص خاصی از این اختلال نیست. برای بیماران بستری حساسیت 87٪ و ویژگی 82٪ در تشخیص سندرم مغزی ارگانیک است. توجه داشته باشید که MMSE باید با دقت در هذیان بیمار تفسیر شود زیرا بیمار دارای اختلال در توجه است که با عملکرد آزمون تداخل دارد (11، 12).

روش ارزیابی سردرگمی (CAM) به عنوان روشی آسان برای استفاده، حساس، ابزار خاص، و تشخیص قابل اعتماد و سریع هذیان توسعه یافته است (13؛ جدول 2). این حساسیت از 93 – 100٪ و ویژگی 90 – 95 درصد برای تشخیص هذیان است. این ابزار دارای 4 ویژگی کلیدی است (شروع حاد و دوره نوسان، بی توجهی، تفکر آشفته و تغییر سطح آگاهی) که برای غربالگری هذیان استفاده می شود. دو تای اول و یکی از این دو باید در تشخیص هذیان وجود داشته باشد.

تشخیص های افتراقی و ارزیابی
تشخیص افتراقی از علل گسترده هذیان هستند (جدول 3). هذیان توسط وضعیت بهداشتی، مسمومیت با دارو و یا خروج، و یا اثر جانبی دارو ایجاد می شود. جلوه بیماری های سیستمیک نهفته است. در هذیان، علت زمینه ای باید به منظور دستیابی به تفکیک در اسرع وقت درمان شود. در ابتدا اطلاعات ممکن است فاقد علت آشکار هذیان باشد. مهم است به خاطر داشته باشید که به طور بالقوه یک وضعیت تهدید کننده حیات وجود دارد و مداخله فوری می تواند نجات دهنده باشد. مداخلات درمانی ممکن است حتی قبل از اینکه علت زمینه ای خاص شناسایی شود مورد نیاز باشد. ارزیابی پزشکی و ثبات باید به موازات یکدیگر رخ دهند. نمونه هایی از علل تهدید سریع زندگی عبارتند از هیپوکسی، هیپوگلیسمی، افت فشار خون حاد انفارکتوس میوکارد، و سپسیس.
علل شایع هذیان عبارتند از عفونت، نارسایی هر عضو عمده، دارو یا استفاده از دارو و یا خروج، الکترولیت و یا اختلالات متابولیک و کم آبی.

تاریخچه
یک تاریخچه پزشکی دقیق در روشن شدن علت هذیان مهم. بدست آوردن اطلاعات از بسیاری از منابع که ممکن است از جمله بیمار، اورژانس خدمات پزشکی ارائه دهندگان، شاهد، خانواده، مراقبین و ارائه دهندگان مراقبت های اولیه مهم است. اطلاعات مربوط به وضعیت پایه بیمار روانی و سطح عملکرد مسلم و قطعی نیست. دانستن این مورد کمک بزرگی است اگر به بیمار مدنظر دارای زوال عقل، تغییر حاد باشد. بررسی بسیار کامل از استفاده دارو مهم است، زمانی که داروهای بسیاری هذیان در سالمندان مشترک هستند (14). این تاریخچه باید بر عوامل علی مربوط ارائه حاد، مانند تاریخ ضربه یا سقوط، عدم مصرف خوراکی، حضور سیستمیک از جمله بیماری های متابولیکی و قلبی اختلالات، علایم عفونت، و ماده استفاده یا حذف تمرکز داشته باشد (15).

معاینه فیزیکی
علائم حیاتی باید به دقت بررسی شود و درجه حرارت دقیق و اشباع اکسیژن باشد اندازه گیری شود. تعیین قند بالینی در نظر گرفته اغلب “نشانه حیاتی” است و در ارزیابی بیمار مضطرب بسیار مهم است (16). معاینه فیزیکی دقیق باید انجام شود، از جمله معاینه وضعیت عصبی و روانی (نگاه کنید به وضعیت ذهنی ارزیابی بالا). معاینه باید به جستجوی شواهدی از علل پزشکی یا جراحی برای وضعیت بیمار، از جمله تروما، عفونت فاصله کانونی عصبی بپردازد.

تست های تشخیصی
هذیان نیاز به یک ارزیابی گسترده ای دارد که توسط شک بالینی و پاسخ به مداخلات هدایت می شود (جدول 4). ارزیابی آزمایشگاه معمولا شامل شمارش کامل خون، الکترولیت ها، قند خون، تست های کلیوی و کبدی می شود.

آزمایش ادرار و رادیوگرافی قفسه سینه باید برای رد کردن عفونت به دست آید. یک الکتروکاردیوگرام برای ارزیابی ایسکمی میوکارد و آریتمی و برای ارزیابی QTc نشان داده می شود. آزمون های اضافی وابسته به زهرشناسی، سرم سطح (الکل، آسپرین، استامینوفن)، و تست های عملکرد تیروئید ممکن است نشان داده شوند اگر یک علت در ارزیابی اولیه یافت نشود. تاریخ سقوط، ضربه مشکوک، و یافته های کانونی در امتحان فیزیکی نشانه های تصویربرداری اولیه هستند (17). تصویربرداری نیز باید در نظر گرفته شود اگر هیچ علت هذیانی پس از ارزیابی اولیه تکمیل شناسایی نشود (18). بررسی مایع مغزی نخاعی مورد نیاز است، هنگامی که مننژیت یا آنسفالیت مظنون هستند.

عوامل خطر، مراقبت های حمایتی و مداخلات غیر دارویی
هذیان یک اختلال چند عاملی است. افراد مسن به ویژه در توسعه توهم آسیب پذیر هستند. تلاش برای جلوگیری از هذیان قبل از آن که رخ دهد از بالاترین اهمیت برخوردار است. اجرای مداخلات پیشگیرانه برای کاهش قابل ملاحظه خطر ابتلا به هذیان در بیماران بستری مسن تر نشان داده شده است (19 – 21). بیماران مبتلا باید با یک سطح بهینه حسی تحریک شوند. نشانه های محیط زیست و اعضای خانواده باید برای کمک به جهت گیری بیماران در دسترس باشد. به ویژه بیماران در صورتی در توسعه هذیان آسیب پذیر که از خواب محروم شوند، آب از دست بدهند، بی حرکت باشند و یا اختلال بینایی یا شنوایی داشته باشند. بیمارانی که نیاز به سمعک و یا عینک دارند باید برای جلوگیری از محرومیت حسی آنها را در دسترس داشته باشند. سر و صدای بیش از حد باید باشد در صورت امکان اجتناب شود و بیماران باید مجاز به خواب بی وقفه باشند. مایعات دهان و دندان باید تقویت شوند و اگر مایعات خوراکی دارای مصرف منع ، هیدراتاسیون وریدی باید فراهم شود. موانع فیزیکی باید اجتناب شود، چون آنها ممکن است آسیب و مرگ را تحریک نمایند و افزایش دهند (22).
استفاده از داروهای غیر ضروری باید اجتناب شود و انتخاب عوامل درمانی با مطلوب ترین پروفایل عوارض جانبی ممکن باید لازم است (14). با این حال، درد یک مورد مهم جدا شدنی از هذیان است و ارائه مناسب درد به بیماران مبتلا به درد مهم است (23 – 25).

مدیریت فارماکولوژی
مدیریت فارماکولوژی در موارد شدیدتر که در آن بیماران برای خود یا دیگران خطر ایجاد می کنند، و یا مانع ارزیابی های پزشکی و مراقبت می شوند لازم است. عامل ایده آل برای بیماران سالمند بشدت آشفته تمایز نیافته با شروع اثر سریع و موثر با حداقل عوارض جانبی در امان خواهد بود. درمان دارویی در افراد مسن با تغییر پیچیده همزمان اختلالات وابسته به سن و تغییر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک همراه است. افراد مسن بیشتر در ابتلا به مسمومیت دارویی در بخش به دلیل کاهش عملکرد کلیوی و کبدی مستعد هستند. به طور کلی، دارو باید در کمترین دوز موثر تجویز شود.

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

F1865