مقاله انگلیسی رایگان (PDF)

ترجمه فارسی رایگان (PDF)

خرید ترجمه با فرمت ورد

بخشی از ترجمه فارسی مقاله:

زمینه
در سال 1863، فریدریش ابتدا یک آتاکسی زودهنگام ارثی مرتبط با کیفواسکلیوزیس و دژنراسیون چربی قلب را در شش عضو از دو خانواده مرتبط با انحطاط ستون های پشتی و ریشه های پشتی توصیف کرد(1). فردریش اختلال را به عنوان نقص رشدی بصل النخاع تفسیر کرد. مشابه بیماری تابس دورسالیس ، او ضایعات ستون فقرات را عمدتا التهابی در نظر گرفت. کار فریدریش در طول عمر او توجه کمتری به خود جلب کرد. تنها 30 سال پس از توصیف اصلی فریدریش، پیر ماری متوجه اثرات علمی کار نیکولاوس فریدریش از طریق افتراق FA از اتاکسی غالب شد. (2).

اپیدمیولوژی

در جوامع غربی، شیوع FA بین 1:20000 و 725000: 1 متغیر است. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان دهنده شواهدی از شیب پراکندگی از غرب تا شرق در اروپا با بالاترین سطح در جنوب فرانسه، شمال اسپانیا و ایرلند و پایین ترین سطح در اسکاندیناوی و روسیه است (3). فراوانی حامل بین 1:55 (شمال اسپانیا) و 1: 336 (روسیه) متفاوت است (3). تجزیه و تحلیل کروموزوم هاپلوتایپ Y انسانی به پناهگاه دوره یخبندان فرانسو کانتربری به عنوان منشا جمعیت ناقل FA اشاره می کند (3). FA در جمعیت ایالات متحده آفریقا کم و در شرق دور بسیار نادر است.

فنوتیپ

شروع، پیشرفت و مرگ
FA یک اختلال با سیر پیشروی کند است. معمولا شروع علائم در نوجوانی ( با میانگین سنی 15.5 سال ، 8 SD سال) با بی ثباتی در راه رفتن است (4). بعضی از افراد ابتدا به دنبال کمک پزشکی برای اسکولیوز هستند. یک پنجم از بیماران در ابتدا جوانتر از 5 سال هستند (5). زمان متوسط برای از دست دادن توانایی راه رفتن بطور مستقل، 8 سال است (6). بیماران معمولا پس از یک دوره بیماری متوسط بین 11 تا 15 سال (محدوده 3 تا 44 سال) معمولا به صندلی چرخدار نیاز پیدا می کنند (5). شروع بیماری در سن 20 سالگی و درگیری قلبی با پیشرفت سریع علائم عصبی همراه است (6). جالب توجه است، علائم بالینی با میزان مشابهی پیشرفت نمی کنند. اختلال تکلم در طی 10 تا 15 سال و دیابت طی 16 سال ظاهر می شود در حالیکه از دست دادن حس عمقی بیش از 40 سال طول می کشد. امید به زندگی در طول سال های اخیر به طور قابل توجهی بهبود یافته است. علل اصلی مرگ و میر عبارتند از: پنومونی آسپیراسیون، عوارض قلبی (60٪)، کمای دیابتی، سکته مغزی و عوارض تروما (6و7) . وجود دیابت و / یا اتساع كاردیومیوپاتی بر روی بقا اثر منفی دارد. در کل، پیش آگهی در زنان بهتر است (8).
فنوتیپ های غیر معمول
با شناسایی پس زمینه ژنتیکی [9]، اشکال غیر عادی FA قابل شناسایی شدند. سپس مشخص شد که فقط 75٪ بیماران می توانند به درستی به عنوان موارد FA براساس معیارهای اولیه هاردینگ [4، 10] تشخیص داده شوند. در بروز دیر رس FA (LOFA، بروز بعد از 25 سال) و یا شروع بسیار دیر FA (VLOFA، شروع بعد از 40 سال) پیشرفت کندتر است. علائم غیر عصبی مانند بیماری های قلبی عروقی، دیابت و یا تغییر شکل های اسکلتی کمتر شایع است. فنوتیپ اغلب تشنجی با کمی آتاکسی و یا بدون آن است. بنابراین، FA را باید در کار تشخیصی در نظر گرفت حتی در افراد مبتلا به پس از 60 سال و عدم وجود ویژگی های مشخص.

بخشی از مقاله انگلیسی:

Background

In 1863, Friedreich first described an inherited early onset ataxia associated with kyphoscoliosis and fatty degeneration of the heart in six members from two families associated with degeneration of the dorsal columns and dorsal roots [1]. Friedreich interpreted the disorder as a developmental defect of the medulla oblongata. In analogy to tabes dorsalis, he considered the spinal lesions as mainly inflammatory. Friedreich’s work gained little attention during his lifetime. Only 30 years after Friedreich’s original description, Pierre Marie realized the scientific impact of Nikolaus Friedreich’s work by discriminating FA from dominant ataxias [2].

Epidemiology

In Western populations, the prevalence of FA varies between 1:20 000 and 1:725 000. Epidemiological studies gave evidence of a west to east prevalence gradient in Europe with highest levels in the South of France, North of Spain and Ireland and lowest levels in Scandinavia and Russia [3]. Carrier frequencies vary between 1:55 (North Spain) and 1:336 (Russia) [3]. Human Y chromosome haplotype analyses point to a Franco-Cantabrian ice age refuge origin of the FA carrying population [3]. FA is rare in sub-Saharan African populations and very rare in the Far East.

Phenotype

Onset, progression, and death

FA is a slowly progressive disorder. Usually, the onset of symptoms is during adolescence (mean 15.5 years, SD 8 years) with unsteadiness of gait [4]. Some individuals first seek medical help for scoliosis. One fifth of patients is younger than 5 years at onset [5]. Mean time to loss of independent gait is 8 years [6]. Patients usually become wheelchair bound after a mean disease duration of 11–15 years (range 3 to 44 years) [5]. Disease onset before the age of 20 and cardiac involvement are associated with faster progression of neurological symptoms [6]. Interestingly, clinical symptoms do not progress at the same rate. Dysarthria manifests within 10 to 15 years and diabetes within 16 years whereas loss of proprioception takes more than 40 years to develop. Life expectancy has improved considerably during the last years. Typical causes of death are aspiration pneumonia, cardiac complications (60%), diabetic coma, stroke and trauma sequelae [6, 7]. The presence of diabetes and/or dilated cardiomyopathy has a negative impact on survival. Overall, prognosis seems better in females [8].

Atypical phenotypes

With the identification of the genetic background [9], atypical forms of FA became identifiable. It then became evident that only 75% of patients could be diagnosed correctly as FA cases based on the original Harding criteria [4, 10]. Late onset FA (LOFA, onset after 25 years) or very late onset FA (VLOFA, onset after 40 years) have a slower progression. Non-neurological symptoms such as cardiomyopathy, diabetes, or skeletal deformities are less frequent. The phenotype is often more spastic with little or no ataxia. Therefore, FA should be considered in the diagnostic work-up even in individuals with onset after 60 years and absence of characteristic features.

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) 

2. پایه ی سلولی تمایز جنسی
در حالیکه قرار گرفتن در معرض هورمون تستوسترون در بارداری ، پریفرال را تمایز میدهد، اوج تستوسترون نوزادان بسیار نزدیک به تمایز جنسی مغز و رفتار در جوندگان است. در اصل استروژن غده ی جنسی میتواند تمایز جنسیتی را توسط تغییر دادن هر کدام از اتفاقات بزرگ تکامل عصبی، موجب شود: نوروژنزیز، مهاجرت، تمایز فنوتیپ ها یا مرگ سلولی. اگر چه، اکثریت نوروژنز ها و مهاجرت سلولی قبل از تولد کامل میشود که احتمال این که هورمون ها در این فرآیند تمایز مغز عمل کنند راکاهش میدهد.
یک استثنا این است که بسیاری از عصب های هیپوکامپل پس از زایمان تولید میشوند و موضهای صحرایی نر تازه متولد شده دو برابر نرخ بالای تولد سلول در هیپوکامپل را نسبت به ماده ها دارند. نرخ ایجاد سلول هیپوکامپل در ماده ها میتواند توسط تیمار نوزادان با تستوسترون یا استرادیول در منطقه ی CA1 به سطح نرها افزایش پیدا کند و بسیاری از سلولهای تازه متولد شده به عصب تمایز بیابند، اگر چه، تمایزات جنسی در اندازه ی هیپوکامپوس در بزرگسالان نامحسوس است بنابراین تمایز جنسی در تولید سلول جدید ممکن است توسط تمایزات در نقص سلول در نقطه ی یکسانی در تکامل منحرف شود.
مدارک نقش مهاجرت در تمایز جنسیتی مغز از مطالعاتی می آید که میکروسکوپ فلورسنتی موجود زنده را برای مطالعه ی حرکات سلول در کشت مغز جنین استفاده میکنند. به عنوان مثال، نورون ها در منطقه ی preoptic / هیپوتالاموش قدامی (POA/AH) ماده موش 14 سریعتر و فراوانتر از نرها حرکت میکند. مدیریت استروژن ، میزان حرکت سلول های POA/AH را کاهش میدهد در حالیکه افزایش حرکت سلولها بیشتر در سمت شکمی محل یابی شده است. یک تفاوت جنسیتی در محل یابی نورون هایی که استروژن گیرنده ی بتا (ERb) را در (AVPV) هیپوتالاموس موش صحرایی بیان میکنند با این سلول هایی که در ماده بیشتر از نرها محل یابی شدند وجود دارد. این تفاوت جنسیتی با حذف غدهی جنسی نرها و تیمار ماده ها با استرادیول در مغز معکوس میشود که وابستگی غده ی جنسی نوزادان در معرض استروئید قرار گرفته را تایید میکند.
اگرچه ، این مثال آخر معمای جالبی رو به وجود میآورد تفاوت جنسیتی در موقعیت سلول ERb ممکن است به دلیل تفاوت در مهاجرت سلول باشد. اما چنین تفاوت جنسیتی ممکن است همچنین به خاطر مرگ سلولی باشد (بخش 2.1) یا تمایز فنوتیپ (بخش 2.3) اگر به عنوان مثال، در آینده دور سلول ها در ماده ها بمیرند یا بیان ERb در نرها را القا کنند. تشخیص بین این احتمالات سرراست نیست و تا کنون تفاوت جنسیتی در مغز بزرگسالان وجود نداشت که به طور قطع با تمایز مهاجرت سلولی ارتباط داشته باشد.
2.1. عملکرد مرگ سلولی
تکامل عصب در همه مهره داران همراه با مرگ سلولی گسترده است. در پستانداران ، بسیاری از عصب ها در ساعات اولیه بعد از تولدشان حذف می شوند در حالیکه هنوز در منطقه ی پرولیفراتیو proliferative نزدیک بخش شکمی هستند، و موج دوم، معروف به ” مرگ سلولی Postmitotic” هستند که حدود 50 % عصب هایی که مهاجرت کردند و شروع به ساختن ارتباط آکسونی کردند را حذف میکند. مرگ سلولی Postmitotic توسط اعضایی از پروتئین های خانواده ی Bcl-2 و زمانی که با دوره بحرانی برای تمایز جنسیتی در جوندگان همپوشانی دارد، کنترل می شود. بر خلاف آن مدارک محدود نوروژنز یا مهاجرت، تعدادی از مطالعات ، عملکردی برای کنترل هورمونی مرگ سلولی در تکامل تفاوت های جنسیتی عصب را حمایت میکنند.
در تعدادی از بهترین مطالعات تفاوت جنسیتی نورون، نرها دارای عصب های بیشتر از ماده هستند: شامل هسته نخاعی bulbocavernosus (SNB) ، هسته های مسئول bed nucleus انتهای خط (BNSTp) و هسته های جنسی دوشکلی منطقه ی preoptic هیپوتالاموس (SDN-POA) هستند. اگر چه، عمدتا بر موش صحرایی و موش مطالعه شده است، هر کدام از این گروه ها هسته های هومولوگ دارند (با تفاوت های جنسیتی مشابه نر) در سایر پستانداران شامل انسان ها و برای گونه ای که استثنا بیان شده Holmes et al., 2009 را ببینید.
نوزدان و پیش نوزادان موش صحرایی و موش از هر دو جنس تعداد مشابهی از سلولها در SNB، BNSTp و SDN-POA دارند، اما ماده ها سلول های مرده بیشتری حتی در نزدیک زمان تولد (SNB) یا در پایان هفته ی پس از زایمان (BNSTp,SDN-POA) postnatal نسبت به نرها دارند. در موشهایی که پروتئین موجب بقا Bcl-2 بیش از حد بیان شده، یا در آنهایی که BOX ژن مرگ حذف شده، تفاوت های جنسیتی در SNB و BNSTp کم یا حذف میشوند. موش های نوزاد ماده همچنین Bcl-2 را کاهش میدهند و بیان BOX در SDN-POA را در مقایسه با نرها افزایش میدهند و تیمار استرادیول ماده ها در 5 روز بعد از تولد این تفاوت ها در بیان را جلوگیری میکند.
تفاوت های جنسیتی در SNB، BNSTp و SDN-POA میتواند با تیمار موش های صحرایی یا موش ماده با تستوسترون در حول و حوش زمان تولد، با متابولیت های اندروژن تستوسترون که برای مردانگی SNB لازم هستند و متابولیت های استروژن برای BNSTp و SDN-POA حذف شوند. بنابراین، سرکوب هورمونی مرگ سلول توسط متابولیت های استروژنی و اندروژنی تستوسترون زمینه ی مردانگی همه تعداد سلول های SNB ، BNSTp و SDN-POA است.

1.1. محل فعالیت هورمون
اگرچه، تستوسترون و متابولیت های آن تعداد سلول ها در SNB ، BNSTp و SDN-POA را کنترل میکنند، به طور مستقیم بر روی این گروه از سلول ها عمل نمیکنند. به عنوان مثال سلول های SNBسطوح بالای گیرنده های اندروژن را تا بعد از دوره نوزادی وقتی که هورمون ها بقا را کنترل میکنند،‌ بیان نمی کنند و اندروژن میتواند سلول های SNB را رها کند که خودشان هرگز گیرنده های عملکردی اندروژن را بیان نمیکنند. SNB نورون های حرکتی مربوط به عضلات مخطط که با فالوس در ارتباطند را پی میدهد و این عضلات گیرنده های اندروژن پری ناتال را بیان میکنند. این و سایر مدارک منجر به این پیشنهاد میشوند که اندروژن در عضلات با عواملی که بقای سلول SNB را افزایش میدهد، عمل میکند.

توارث چند نسلی و انتقال بین نسل ها در مواجهه با مواد: اثرات الکل، افیون، کوکائین،ماری جوانا و نیکوتین

Multigenerational and transgenerational inheritance of drug exposure: The effects of alcohol, opiates, cocaine, marijuana, and nicotine

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

F2141

شکل ۱. فنوتیپ های چند نسلی و بین نسلی که در نتیجه مواجهه با مواد به وجود ‌می‌آیند. پارادایم مواجهه مادری یا پدری به عنوان مدلی برای توارث در جوندگان استفاده ‌می‌شود. نرها و ماده های F0 در معرض مواد قرار ‌می‌گیرند تا زاده های F1 را تولید کنند که دارای فنوتیپ چند نسلی هستند و زاده های F2 را با فنوتیپ بین نسلی تولید کنند(بالا). ماده های F0 در معرض مواد در طی بارداری زاده های F1 و F2 را با فنوتیپ چند نسلی و زاده های F3 را با فنوتیپ های بین نسلی ایجاد ‌می‌کنند(پایین).
در عوض، اگر مادرهای ‌F0 در طی بارداری در معرض مواد قرار بگیرند، سلول های سوماتیک و زایشی زاده های F1 مواجهه مستقیم با مواد را در از طریق رحم دریافت ‌می‌کنند(شکل ۱، پایین). چون سلول های زایشی زاده های F1 در معرض مواد قرار ‌می‌گیرند و زاده های F2 از این سلول های زایشی در معرض قرار ‌می‌گیرند، بنابراین والدین F0، زاده های F1 و F2 همه در معرض مواد قرار ‌می‌گیرند. در این مورد، فنوتیپ های F0، F1 و F2 چند نسلی هستند و فقط فنوتیپ مشاهده شده در نسل F3 و نسل های بعد از آن، بین نسلی هستند(شکل ۱).
４. تکامل گامت و برنامه ریزی دوباره
رخدادهای برنامه ریزی مجدد سلول های زایشی ممکن است مستقیما توارث اپی ژنتیکی را در طی نسل‌هاتسهیل کند. برنامه ریزی مجدد متیلاسیون DNA در ژنوم گسترده در دو نقطه زمانی از تکامل اولیه جنین اتفاق ‌می‌افتد. هر دوی این رخدادهای برنامه ریزی مجدد در موش‌هابه خوبی شناخته شده اند. اول، دمتیلاسیون DNA گسترده ژنوم بعد از باروری در زیگوت اتفاق ‌می‌افتد تا متیلاسیون اپی ژنتیکی گامت‌هارا پاک کند تا توتی پوتنسی(توانایی تبدیل یک سلول زاینده به انواع مختلفی از سلول ها) سلولی را در جنین در حال رشد بهبود بخشد. اگرچه، در حال حاضر، اثر انگشت های ژنومی، متیلاسیون در ژن هایی مثل H19، Igf2 ناشناخته مانده اند. دوم، اکثریت رخدادهای برنامه ریزی مجدد در سلول های زایشی رخ ‌می‌دهند و متیلاسیون DNA در طی ژنوم از طریق فعالیت DNA متیل ترانسفراز‌هاصورت ‌می‌گیرد. در طی این دوره از برنامه ریزی مجدد، مواجهه با چالشی که ‌می‌تواند فعالیت ماشین های اپی ژنتیکی را افزایش یا کاهش دهد ممکن است منجر به جایگزینی هایی در متیلاسیون DNA شود. برنامه ریزی مجدد جنینی پیشنهاد ‌می‌کند که تغییرات اپی ژنتیکی در DNA که در مواجهه با مواد به وجود آمده اند را از بین ‌می‌برد. اگرچه شواهدی وجود دارد که وجود متیلاسیون مانع از پاک شدن کامل این اثرات است. بهترین مثال شناخته شده در ژن های اثر انگشت است که متیلاسیون در آن‌هادر جنین در حال توسعه اتفاق ‌می‌افتد. به علاوه، شواهد روبه رشدی وجود دارد که ژن های غیر ردیابی شده و عناصر ژنو‌می‌تکرار شونده از حذف کامل الگوهای متیلاسیون در طی رخدادهای برنامه ریزی مجدد فرار ‌می‌کنند. نگهداری الگوهای متیلاسیون ژنو‌می‌در اسپرم در والدین در معرض و مغز زاده‌هاممکن است در نتیجه استرس های عمو‌می‌و مواجهه با مواد ایجاد شود.
استیلاسیون هیستون و متیلاسیون اگرچه به خوبی متیلاسیون DNA توصیف نشده اند، ممکن است موضوع مکانیسم های اپی ژنتیکی تغییر کرده در معرض مواد باشند. اگرچه اکثریت هیستون‌هابا پروتامین‌هادر طی اسپرم زایی جایگزین ‌می‌شوند، همه هیستون‌هاحذف ن‌می‌شوند و نگهداری DNA اسپرم‌هادرون هیستون‌هاهم در انسان‌هاو هم در موش‌هادیده شده است. به علاوه، نگهداری متیلاسیون DNA در اسپرم ممکن است مربوط به DNA همراه با اسپرم‌هاباشد. تقویت هیستون های پیچیده به DNA اسپرم در جایگاه لوکوس ردیابی شده و ژن های مهم تکاملی در جنین به صورت متیله شده باقی ‌می‌مانند.
متغیرهای هیستونی هم مثل حضور هیستون متیل ترانسفرازها در اووسیت های بالغ شناسایی شده اند و متیلاسیون و استیلاسیون افتراقی در تکامل اووسیت‌هادیده ‌می‌شوند. به علاوه، هیستون های تعیین شده در اووسیت‌ها‌می‌توانند در بین نسل‌هامنتقل شوند. بنابراین محتوای ژنو‌می‌در اسپرم و اووسیت همراه با تغییرات شیمیایی، حامل های بالقوه ای برای اطلاعات اپی ژنتیکی هستند.
５. توارث مواجهه با مواد
سوء مصرف مواد با محتوای ژنتیکی تحت تاثیر قرار ‌می‌گیرد که در آن توارث پذیری در محدوده 45-79% تخمین زده ‌می‌شود. افرادی با تاریخچه فامیلی از سوء مصرف مواد به میزان 6-8 برابر افزایش بیشتری را در سوء مصرف مواد نشان ‌می‌دهند که پیشنهاد ‌می‌شود که ناهنجاری های سوء مصرف مواد به صورت فامیلی منتقل ‌می‌شود. توارث پذیری سوء مصرف مواد بسته به نوع مواد تغییر ‌می‌کند اگرچه چند شکلی در بیان ژن‌هاو عملکرد آن‌هامرتبط با میزان حساسیت به دریافت دارو و میزان آزادسازی آن بعد از مصرف مواد است.
چون ژنتیک نقشی در متغیرهای آغاز و پیشرفت مواد بازی ‌می‌کند، پیشرفت در فاکتورهای ژنتیکی تعیین کننده که مسئول خطرات اعتیاد هستند در بیشتر دسته های مواد شدید است. ارتباط سایر فاکتورها که در حساسیت به مواد دخیل هستند باید برای ناهنجاری شیوع مصرف مواد بررسی شود. در حقیقت، علاوه بر اطلاعات ژنتیکی که در توالی DNA حمل ‌می‌شود، زاده‌هااطلاعات اپی ژنتیکی را از والدین در شکل تغییرات شیمیایی DNA و هیستون های وابسته به آن‌هادریافت ‌می‌کنند. این تغییرات ‌می‌توانند به طور قابل ملاحظه ای بیان ژن‌هارا جایگزین کنند. در بخش بعدی، ما اثرات اپی ژنتیکی خاصی را مورد بحث قرار ‌می‌دهیم که با توارث فنوتیپ های چند نسلی و بین نسلی از هر دسته مواد مرتبط هستند.
۵.۱. الکل
اثرات الکل به صورت مستقیم از طریق سیستم انتقال دهنده عصبی ایجاد ‌می‌شود. الکل به صورت مستقیم سیگنال گلوتامات را در پذیرنده N- متیل-D- آسپارتات کاهش ‌می‌دهد و سیگنال دهی پذیرنده گاما آمینو بوتیریک اسید(GABA) را در پذیرنده های آن افزایش ‌می‌دهد. به علاوه الکل باعث افزایش دوپامین و آزاد شدن افیون ‌می‌شود. تغییرات ژنتیکی در GABRA2، ژن کد کننده زیر واحد آلفا ۲ در پذیرنده GABA2 با وابستگی انسان به الکل و پاسخ به الکل در حیوانات مرتبط است. به علاوه، پلی مرفیسم در الکل دهیدروژناز و آلدهید دهیدروژناز مرتبط با مصرف الکل است‌، هر دوی ژن‌هاآنزیم هایی را کد ‌می‌کنند که مسئول متابولیسم الکل هستند. جالب است که تفاوت در الکل دهیدروژناز و پذیرنده دوپامین یا ژن های انتقال دهنده دوپامین به صورت اپی ستاتیک بر وابستگی به الکل تاثیر ‌می‌گذارد. در نهایت، شواهدی وجود دارد که بیان ‌می‌کند تنوع ژنتیکی در سروتونین، افیون‌هاو سایر سیستم های کنترل شونده توسط انتقال دهنده های عصبی ‌می‌تواند بر مصرف الکل تاثیر بگذارد.
گزارش های کلینیکی شواهدی را درباره رفتارهای به ارث رسیده از مصرف مواد گزارش کرده اند که در آن افرادی که مادرانی داشته اند که الکل مصرف ‌می‌کرده اند مورد بررسی قرار گرفته اند. نوشیدن گاه گاهی در هر دو والد و مصرف سنگین در پدران مرتبط با مصرف زود هنگام الکل در زاده‌هاو مقدار الکل مصرف شده توسط آن هاست. توارث پذیری وابستگی به الکل به خوبی در محدوده 40-70% تخمین زده شده است. بنابراین، ژنتیک بعضی ولی نه همه پاسخ شیمیایی عصبی به الکل را توضیح ‌می‌دهد.
اثرات رفتاری الکل بر تکامل جنین به خوبی در نتیجه استفاده والدین بررسی شده است. به طور ویژه، مادران F0 که در دوران بارداری در معرض الکل هستند، نوزادانی با نقص در تکامل عصبی به دنیا ‌می‌آورند و پدران در معرض F0 نسل های مختلفی از زاده‌هارا تولید ‌می‌کنند که مبتلا به نقایص تکاملی و فیزیولوژیکی هستند. مدل های توارثی در حیوانات تغییراتی را در رفتار پاداش دهی، سیگنال های شیمیایی عصبی و ریخت شناسی مغزی در زاده های F1 از پدران F0 نشان داده اند که در معرض الکل بوده اند(جدول ۱ خلاصه ای از این موارد را ارائه ‌می‌دهد). اگرچه، تاکنون هیچ مطالعه ای اثرات شیمیایی عصبی مواجهه با الکل در مادران را قبل از بارداری بر روی زاده‌هانشان نداده است.

مقالات انگلیسی و ترجمه های فارسی رایگان با فرمت PDF آماده دانلود رایگان میباشند

همچنین ترجمه مقاله با فرمت ورد نیز قابل خریداری و دانلود میباشد

مقاله انگلیسی رایگان (PDF)

ترجمه فارسی رایگان (PDF)

خرید ترجمه با فرمت ورد

فهرست مقاله:

ظهور RNA غیر کد کننده بلند در سرطان
تنظیم اپی ژنتیک
آسیب DNA و تنظیم چرخه سلول
خاموش سازی mi-RNA
مسیر های سیگنالینگ
سیگنالینگ سلولی
تنظیم هورمونی
واسطه های پایین دست
اهمیت و پیامد های ترجمه ای lncRNA
باکس 1: ابزار های مطالعه lncRNA
نتیجه گیری

بخشی از ترجمه فارسی مقاله:

 ظهور RNA غیر کد کننده بلند در سرطان
سرطان، یک بیماری پیچیده و متشکل از عوامل متعددی می باشد که این عوامل در کنار هم منجر به رشد تومور های بدخیم می شود(1). اگرچه پیشرفت زیادی در زمینه شناسایی عوامل اصلی موثر بر پیشرفت سرطان صورت گرفته است، با این حال تصاویر بالینی در این زمینه محدود بوده است. هدف تحقیقات فعلی، درک بهتر فعل و انفعال بین سلول های سرطانی، خرد-محیط های تومور و مکانیسم های دفاعی موجود در توسعه سرطان، گریز از سیستم ایمنی و حساسیت درمانی(1) می باشد. با این حال، اکثریت این مطالعات بر ژن های کد کننده پروتین به عنوان اجزای مهم و حیاتی در پیشرفت بیماری متمرکز بوده و چشم انداز گسترده و وسیع ژن های غیر کد کننده را نادیده گرفته اند. RNA های غیر کد کننده بلند جزو این رونوشت های غیر کد کننده می باشند. RNA های غیر کد کننده بلند، گونه هایی از RNA می باشند که دارای طول بیشتر از 200 جفت باز بوده و از ویژگی های بارز آن ها، پلی ادنیلاسیون، پیرایش اگزون های متعدد، تری متیلاسیون پروموتور هیستون H3 در لیزین 4 (H3K4me3) و رونویسی از طریق RNA پلیمراز II (2-3) میباشد. زیست شناسی از طریق RNA های غیر کد کننده بلند در طیف وسیعی از فرایند های سلولی از جمله چند توانی در سلول های بنیادی جنین موش(4) و غیر فعال سازی کروموزومX کاربرد دارد. اگرچه برخی از RNA های غیر کد کننده بلند نظیرXIST( رونوشت ویژه غیر فعال X) منحصرا در هسته به عنوان تنظیم کننده های بیان ژن عمل می کند(5-6)، سایرین عمدتا در سیتوپلاسم، تنظیم کننده انتقال سیگنال و پایداری m-RNA می باشند(7-9). چندین مکانیسم متمایز فعالیت RNA های غیر کد کننده بلند توصیف شده است. مهم ترین آن ها این است که RNA های غیر کد کننده بلند با پروتین های همتا، تشکیل کمپلکس های ریبونوکلوپروتین(RNP، به فرهنگ لغات تخصصی مراجعه کنید)(10) می دهند. برای مثال، XIST با کمپلکس مهار کننده پلی کامب2(PRC2) فعل و انفعال داشته و منجر به جمع اوری PRC2 و تری متیلاسیون هیستون H3 در لیزین 27 (H3K27me3) کروموزوم X غیر فعال می شود(11). Air و Kcnq1ot1 با G9a، که یک متیلاز هیستون h3 لیزین9 می باشد متصل می شود تا بیان ژن را تنظیم می کند (12-13).ANRIL با PRC1 برای تنظیم لوکوس(جایگاه) INK4a متصل می شود(14). RNA (linc)RNA-p21 غیر کد کننده بین ژنی بلند و PANDA دو lncRNAs تنظیم شده با P53 می باشند که با hnRNP-K و NF-YA برای تنظیم رونویسی فعل و انفعال دارند(15-16). lncRNA-LET در چندین سرطان تنظیم کاهشی شده و شیوه عملکرد آن، از طریق اتصال به پروتین فاکتور هسته 90(NF90) و تجزیه آن می باشد و در نهایت موجب بهبود تهاجم سلول سرطانی( به دلیل هیپوکسی) می شود(17). با توجه به این تمایل برای مشارکت پروتین ها، lncRNAs به عنوان طعمه، داربست و راهنما(18) مورد استفاده قرار می گیرند.LncRNAs در سرطان به عنوان یک لایه برجسته ای از تنظیم رونوشتی ظهور کرده اند که هم به عنوان آنکوژن و هم به عنوان بازدارنده های تومور عمل می کنند (2)(جدول 1). برای مثال، بیان بالای lncRNAs HORAIR با سرطان سینه تهاجمی(19)، تومور های روده بزرگ [20]، هپاتوسلولار [21]، و استرومال دستگاه گوارش [22] همبستگی دارد، در حالی که lncRNAs TRAUD مانع از تشکیل سرطان از طریق دمتیلاسیون پروموتور در بازدارنده های تومور می شود(23). در این مقاله مروری، ما به بررسی موضوعات نوظهور در زمینه کارکرد های مرتبط با lncRNAs در زمینه های مهم پیشرفت سرطان و متاستازیس پرداخته و بر پیشرفت های حاصل شده در طی چند سال گذشته تاکید می کنیم( شکل 1).

تنظیم اپی ژنتیک
سرطان، نتیجه تجمع ژن های تغییر یافته یا ازطریق جهش و یا از طریق تغییرات اپی ژنتیکی نظیر متیلاسیون، استیلاسیون و فسفوریلاسیون می باشد(24). شواهد رو به رشد نشان می دهد که ژن های سلولی کلیدی دخیل در تکثیر، آپوپتوزیس و تمایز سلول های بنیادی در سرطان تحت تغییرات و اصلاحات اپی ژنتیکی قرار می گیرند(25) با این حال، سازو کار های مهم مربوط به کنترل اپی ژنتیکی دقیق به طور ضعیفی درک شده است.
یک مدل تکاملی مربوط به فعالیت lncRNAs بر توانایی آن ها برای اتصال به کمپلکس های اپی ژنتیکی و تنظیم آن ها متمرکز است(26). به طور ویژه، چندین lncRNAs از طریق فعل و انفعال با کمپلکس های گروه پلی کامب(18) عمل می کنند. این از اهمیت ویژه ای در سرطان برخوردار است زیرا PRC1 و PRC2، محرک های آنکوژنیک در انواع مختلف سرطان ها می باشد(27-30). برای مثال، FAL1(lncRNAs تکثیر شده بر روی کروموزوم 1)، یک lncRNAs انکوژنی جدید در تومور های اپی تلیال متعددی وجود داشته و با BMl1، که یک زیر واحد اصلی کمپلکس PRC1 می باشد ارتباط دارد(31). در سرطان تخمدان، FAL1 موجب تسهیل پیشرفت سرطان شده و با کاهش بقا و زنده مانی بیمار ارتباط دارد. اثر متقابل FAL1 با BM1 موجب تثبیت PRC1 با پیش گیری از تجزیه BMl1 شده و PRC1 قادر است تا موجب مهار پروموتور های ژن های هدف نظیر P21 شده و منجر به کاهش تنظیم چرخه سلولی و افزایش تومور زایی می شود.
به طور مشابه، NBAT-1, lncRNA-HEIH, HOTAIR, ANRIL, TUG1 و XIST همگی با زیر واحد انزیمی کمپلکس PRC2، یعنی EZH2 برای تنظیم نشانگر هیستون H3K27me3 در ژن های هدف پایین دست، فعل و انفعال برقرار می کند. این تعامل منجر به انکوژنز یا مهار تومور در طیف وسیعی از انواع سرطان ها از جمله سرطان نوروبلاستوم [32]، هپاتوسلولار [33]، پستان [19]، معده [34]، و سرطان ریه با یاخته های غیر کوچک(NSCLC)(35) و سرطان خون(3) می شود. در حقیقت، بیش از 20 درصد همه lncRNAs در اتصال PRC2 نقش دارند(37) و این نشان می دهد که PRC2 با lncRNAs(38) پیوند برقرار می کند. مطالعات اخیر هر دو اتصال اختصاصی و غیر اختصاصی PRC2 را به lncRNAs نشان داده و شواهد نوظهور نشان می دهد که این فعالیت ها دو به دو سازگار نیستند(39). با این حال، اختصاصی بودن اتصال درون تنی RPC2 هنوز مشخص نشده است.
یکی از شناخته شده ترین lncRNAs، یعنی HOTAIR(RNA آنتی سنز رونوشت HOX)، از کمپلکس PRC2 برای مجموعه ای از ژن های دخیل در مهار متاستازیس سرطان سینه(19) استفاده می کند. این هدف یابی مجدد PRC2 در عرض ژنوم منجر به مهار ژن هایی می شود که مانع از پیشرفت سرطان می شوند. به علاوه، برنامه نویسی مجدد ژنتیکی به کمک HORAIR منجر به یک سری علایم بیان ژن می شود که مشابه با علایم ژن فیبروبلاست جنینی بوده و این موجب بهبود مهاجرت سلول، تهاجم و متاستازیس می شود. lncRNAs می تواند به طور غیر مستقیم با کمپلکس های گروه پلی کامب فعل و انفعال داشته باشد. برای مثال، PANDA به طور فیزیکی با فاکتور A اتصال به داربست(SAFA) فعل و انفعال داشته و به طور مستقیم از هر دو کمپلکس های PRC1-PRC2 برای پروموتور های ژن های دخیل در پیری سلولی استفاده می کند(40). این نشان می دهد که lncRNAs موجب تسهیل تغییرات اپی ژنتیکی از طریق فعل و انفعال با محصولات میانی پرو تین می شود.
علاوه بر کمپلکس های گروه پلی کامب، چندین lncRNAs با کمپلکس مدل سازی نوکلئوزوم SWI/SNF در سرطان و سایر بیماری ها مرتبط است(41-44). SWI/SNF یک کمپلکس چند زیر واحدی است که از انرژی هیدرولیز ATP برای توزیع مجدد و بازارایی نوکلئوزوم ها برای تاثیر گذاری بر بیان ژن (45-46) استفاده می کند. در سرطان، SWI/SNF یک بازدارنده تومور است زیرا جهش های کشنده در تقریبا 20 درصد همه سرطان وجود دارند(45-47-49). در واقع، SChLAP1( دومین جایگاه کروموزومی مرتبط با پروستات-1)، که یک lncRNA اختصاصی سرطان پروستات می باشد که به شدت در 15 تا 30 درصد تومور های متاستاتیک(41) بیان می شود، ارتباط معنی داری با برایند های بالینی ضعیف و بیماری های کشنده دارد. به علاوه، بیان SChLAP1 موجب افزایش تهاجم تومور و متاستاز از طریق فعل و انفعال با اتصال کمپلکس SWI/SNF می شود. مطالعات SChLAP1 را به عنوان یکی از بهترین ژن های تشخیصی در سرطان پروستات تعریف کرده و کاربرد بالینی SChLAP1 را به عنوان بیومارکرمبتنی بر ادرار و بافت، نشان داده اند(50-52). هم چنین، lncTCF7 به فراوانی در کارسینومای هپاتوسلولی(HCC) بیان شده و برای حفظ قابلیت خود ترمیمی در سلول های بنیادین سرطان کبد(CSC) لازم است(42). از نظر عملکردی، lncTCF7 موجب تحریک مسیر سیگنالینگ Wnt از طریق اتصال و استفاده از کمپلکس SWI/SNF با پروموتور TCF7 برای فعال سازی بیان ژن می شود. این موجب حفظ قابلیت های خود ترمیمی CSC کبد شده و رشد تومور را در HCC افزایش می دهد. تنظیم SWI/SNF به واسطه lncRNA در سایر فرایند های بیماری و سلولی توصیف شده است. برای مثال، lncRNA رونویسی شده V پلیمراز به طور غیر مستقیم با کمپلکس SWI/SNF برای خاموش سازی رونوشتی، فعل و انفعال می کند. به علاوه، lncRNA Mhrt اثر متقابل غیر مستقیمی با BRG1، زیر واحد کاتالیستی SWI/SNF برای پیش گیری از هایپرتروفی قلبی(44) دارد. روی هم رفته، این مطالعات نشان می دهند که lncRNA نقش مهمی در تنظیم SWI/SNF ایفا می کند و مطالعات سیستماتیک برای شناسایی عوامل واسطه lncRNA SWI.SNF در سایر سرطان ها لازم است.
به علاوه، HOTTIP( رونوشت HOXA در نوک دیستال) دیگر lncRNA می باشد که در HCC تنظیم افزایشی می شود(53). بیان HOTTIP با پیشرفت بالینی HCC ارتباط داشته و یک شاخص مستقل از بقا است. از دیدگاه مکانیستی، HOTTIP، جایگاه HOXA را از طریق تعامل و فعل و انفعال با کمپلکس اپی ژنتیکی WDR5/MLL برای تحریک H3K4me3(54) تنظیم می کند. مطالعات قبلی، یک بسته اتصال RNA را بر روی WDR5(55) شناسایی کرده اند که نشان می دهد اتصال مستقیم lncRNA با WDR5/MLL موجب پیشرفت سایر سرطان ها می شود.
کنترل اپی ژنتیک از طریق lncRNA، تنها از طریق فعل و انفعالات با مدل کننده های کروماتین اعمال نمی شود. برای مثال، TARID( RNA انتی سنز TCF21 القا کننده دی متیلاسیون) موجب دیمتیلاسیون پروموتر فاکتور رونویسی بازدارنده تومور TCF21(23) می شود. TARID معمولا در اپی تلیوم ریه، دهان و تخمدان بیان می شود، با این حال در سرطان، به دلیل هایپرمتیلاسیون پروموتر آن مهار می شود. TARID به عنوان یک داربست برای استفاده از GADD45A، که یک دمتیلاتور DNA است، در پروموتور TCF21 عمل کرده و منجر به دمتیلاسیون پروموتور TCF21 از طریق مسیر ترمیم برش باز می شود. فعل و انفعال فیزیکی بین پروموتور TCF21، TARID و GADD45A برای بیان TCF21 و مهار تومور لازم است.
اطلاعات در زمینه زیست شناسی و مکانیسم lncRNA ، مبنایی برای درک تغییرات اپی ژنتیکی عمومی در سرطان در اختیار می گذارد.

بخشی از مقاله انگلیسی:

The Emergence of lncRNAs in Cancer

Cancer is a complex disease consisting of multiple factors that lead to the development of malignant tumors [1]. While much progress has been made in identifying the major contributors to cancer progression, the clinical picture remains bleak. Current research efforts aim to better understand the interplay between cancer cells, tumor microenvironments, and defense mechanisms involved in cancer development, immune evasion, and therapeutic susceptibility [1]. However, the majority of these studies focus on protein-coding genes as the crucial components in disease progression, overlooking the vast landscape of noncoding genes. Among these noncoding transcripts are lncRNAs. lncRNAs are RNA species greater than 200 bp in length commonly characterized by polyadenylation, splicing of multiple exons, promoter trimethylation of histone H3 at lysine 4 (H3K4me3), and transcription by RNA polymerase II [2,3]. lncRNA-mediated biology has been implicated in a wide variety of cellular processes, including pluripotency in mouse embryonic stem cells [4] and X chromosome inactivation [5]. While some lncRNAs, such as XIST (X inactive specific transcript) appear to operate exclusively in the nucleus as regulators of gene expression [5,6], others function predominantly in the cytoplasm to regulate signal transduction and the stability of mRNAs [7–9]. Several distinct mechanisms of lncRNA activity have been described. Most prominently, lncRNAs have been shown to collaborate with protein partners to form ribonucleoprotein complexes (RNP, see Glossary) [10]. For example, XIST interacts with the Polycomb repressive complex 2 (PRC2), resulting in PRC2 recruitment and subsequent trimethylation of histone H3 at lysine 27 (H3K27me3) of the inactive X chromosome [11]. Air and Kcnq1ot1 bind to G9a, a histone H3 lysine 9 methylase, to regulate gene expression [12,13]. ANRIL associates with PRC1 to regulate the INK4a locus [14]. Long intergenic noncoding RNA (linc)RNA-p21 and PANDA aretwo p53-regulated lncRNAs that interact with hnRNP-K and NF-YA to regulate transcription [15,16]. lncRNA-LET is downregulated across several cancers and functions by binding to and degrading nuclear factor 90 (NF90) protein, which enhances hypoxia-induced cancer cell invasion [17]. Given this tendency to engage proteins, lncRNAs are surfacing as decoys, scaffolds, and guides [18].In cancer, lncRNAs are emerging as a prominent layer of previously underappreciated transcriptional regulation that function as both oncogenes and tumor suppressors [2] (Table 1). For example, overexpression of the HOTAIR lncRNA correlates with aggressive breast [19], colorectal [20], hepatocellular [21], and gastrointestinal stromal tumors [22], while lncRNA TARID prevents cancer formation through promoter demethylation at tumor suppressors [23]. In this review we discuss emerging themes of lncRNA-mediated function within major areas of cancer progression and metastasis, focusing on advances made over the past several years (Figure 1).

Epigenetic Regulation

Cancer results from an accumulation of modified genes, either by mutation or epigenetic alterations such as methylation, acetylation, and phosphorylation [24]. Growing evidence suggests that key cellular genes involved in proliferation, apoptosis, and stem cell differentiation are epigenetically modified in cancer [25]. However, the mechanisms underlying precise epigenetic control are poorly understood. An evolving model of lncRNA activity centers on their ability to bind to and regulate epigenetic complexes [26]. Specifically, several lncRNAs have been shown to function by interacting with Polycomb group complexes [18]. This is especially relevant in cancer because PRC1 and 2 are known oncogenic drivers in several types of malignancies [27–30]. For example, FAL1 (focally amplified lncRNA on chromosome 1), a novel oncogenic lncRNA present across several epithelial tumors, associates with BMI1, a core subunit of the PRC1 complex [31]. In ovarian cancer, FAL1 was shown to mediate cancer progression and was associated with decreased patient survival. FAL1 interaction with BMI1 stabilizes the PRC1 complex by preventing BMI1 degradation, allowing PRC1 to occupy and repress the promoters of target genes such as p21, resulting in loss of cell cycle regulation and increased tumorigenesis. Similarly, NBAT-1, lncRNA-HEIH, HOTAIR, ANRIL, TUG1, and XIST have all been shown to interact with the enzymatic subunit of the PRC2 complex, EZH2, to modulate the repressive H3K27me3 histone mark on downstream target genes. This subsequently leads to either oncogenesis or tumor suppression in a multitude of cancer types, including neuroblastoma [32], hepatocellular [33], breast [19], gastric [34], non-small cell lung carcinoma (NSCLC) [35], and hematologic malignancies [36], respectively. In fact, up to 20% of all lncRNAs have been implicated in PRC2 binding [37], suggesting that PRC2 promiscuously binds to lncRNAs [38]. Recent studies have shown both specific and non-specific binding of PRC2 to lncRNAs, and emerging evidence suggests that these activities are not mutually exclusive [39]. However, the in vivo binding specificity of PRC2 remains to be elucidated. One of the most-studied lncRNAs, HOTAIR (HOX transcript antisense RNA), recruits the PRC2 complex to a set of genes involved in suppressing breast cancer metastasis [19]. This genomewide retargeting of PRC2 results in repression of genes that prevent cancer progression. In addition, HOTAIR-mediated genetic reprogramming results in gene expression signatures that resemble embryonic fibroblast gene signatures, and this promotes cell migration, invasion, and metastasis. lncRNAs can also interact with Polycomb group complexes indirectly. For example, PANDA (P21 associated ncRNA DNA damage activated) physically interacts with scaffoldattachment-factor-A (SAFA) to indirectly recruit both the PRC1 and PRC2 complexes to the promoters of genes involved in cellular senescence [40]. This suggests that lncRNAs can facilitate epigenetic changes through interaction with protein intermediates. In addition to Polycomb group complexes, several lncRNAs have been linked to the SWI/SNF nucleosome-remodeling complex in cancer and other diseases [41–44]. SWI/SNF is a multisubunit complex that uses the energy of ATP hydrolysis to redistribute and rearrange nucleosomes to influence gene expression [45,46]. In cancer, SWI/SNF is widely considered to be a tumor suppressor because deleterious mutations are present in approximately 20% of all cancers [45,47–49]. Indeed, SChLAP1 (second chromosome locus associated with prostate-1), a prostate cancer-specific lncRNA that is highly expressed in 15–30% of localized and metastatic tumors [41], is significantly associated with poor clinical outcomes and lethal disease. Moreover, SChLAP1 expression enhances tumor invasion and metastasis, in part, by interacting with and abrogating genome-wide binding of the SWI/SNF complex. Subsequent studies have defined SChLAP1 as one of the best prognostic genes in prostate cancer and have also shown the clinical utility of SChLAP1 as both a tissue- and urine-based biomarker [50–52]. Comparably, lncTCF7 is highly expressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and is required for the maintenance of self-renewal capacity in liver cancer stem cells (CSC) [42]. Functionally, lncTCF7 triggers the Wnt signaling pathway by binding to and recruiting the SWI/SNF complex to the TCF7 promoter to activate gene expression. This preserves the self-renewal capabilities of liver CSCs and promotes tumor initiation in HCC. lncRNA-mediated SWI/SNF regulation has also been described in other cellular and disease processes. For example, polymerase Vtranscribed lncRNAs indirectly interact with the SWI/SNF complex to mediate transcriptional silencing [43]. In addition, the cardio-protective lncRNA Mhrt directly interacts with BRG1, the catalytic subunit of SWI/SNF, to prevent cardiac hypertrophy [44]. Taken together, these studies suggest that lncRNAs play an important role in SWI/SNF regulation, and systematic efforts to characterize similar lncRNA mediators of SWI/SNF in other cancers are warranted. In addition, HOTTIP (HOXA transcript at the distal tip) is another lncRNA upregulated in HCC [53]. HOTTIP expression is associated with clinical progression of HCC and is also an independent predictor of overall survival. Mechanistically, HOTTIP regulates the HOXA locus byinteracting with the WDR5/MLL epigenetic complex to drive H3K4me3 [54]. Previous studies have identified an RNA binding pocket on WDR5 [55], suggesting that direct binding of lncRNAs to WDR5/MLL may similarly promote other cancers. Epigenetic control by lncRNAs is not only exercised via interactions with chromatin remodelers. For example, TARID (TCF21 antisense RNA inducing demethylation) directs promoter demethylation of the tumor-suppressive transcription factor TCF21 [23]. TARID is normally expressed in benign lung, oral, and ovarian epithelium but suppressed in cancer owing to hypermethylation of its promoter. TARID acts as a scaffold to recruit GADD45A, a DNA demethylator, to the TCF21 promoter, resulting in demethylation of the TCF21 promoter through the base-excision repair pathway. The physical interaction between the TCF21 promoter, TARID, and GADD45A is crucial for TCF21 expression and tumor suppression. Insight into the biology and mechanism of lncRNAs provides a basis for the understanding of the global epigenetic modifications that occur in cancer.

مقالات انگلیسی و ترجمه های فارسی رایگان با فرمت PDF آماده دانلود رایگان میباشند

همچنین ترجمه مقاله با فرمت ورد نیز قابل خریداری و دانلود میباشد

مقاله انگلیسی رایگان (PDF)

ترجمه فارسی رایگان (PDF)

خرید ترجمه با فرمت ورد

فهرست مقاله:

چکیده
LncRNAs ها تنظیم کننده های رایج بیان ژن می باشند
مکانیسم های تنظیم lncRNAs
تنظیم اپی ژنتیک
تنظیم پیرایش جایگزین
کنترل ترجمه
رقابت بر سر مکان های اتصال
LncRNA و کارکرد طبیعی
نمو جنین
کنترل چرخه سلول
جبران دوز و نقش پذیری کروموزمی
lncRNA و بیماری انسان
سرطان
بیماری متابولیکی
بیماری های روانی و نورودژنرتیو
بیماری قلبی عروقی، فشار خون و سکته
اختلال ایمنی و خود ایمنی
نتیجه گیری

بخشی از ترجمه فارسی مقاله:

LncRNAs ها تنظیم کننده های رایج بیان ژن می باشند
LncRNAs در هر دو ژنوم های یوکاریوتی و پروکاریوتی حضور دارند و بیش از 72 درصد همه ژن های انسانی و موش، تحت تاثیر تنظیم توسط مولکول های RNA قرار دارند(7).رونوشت های تنظیمی می توانند به صورت سیس یا ترانس باشند و در مناطق اینترونی، درون ژنی و سایر مناطق ترجمه نشده ژنوم انجام می شوند. اهداف آن ها می توانند کد کننده یا غیر کد کننده باشند( یعنی، RNA های تنظیمی دیگر) و می توانند به طور مثبت( تنظیم متوازن) یا منفی( تنظیم غیر متوازن) بیان یا فراوری ژن های هدف خود را اصلاح کنند. cis-lncRNAs با اهداف خود همولوگ بوده و از یک منطقه ژنومی، ولی از رشته مخالف نشات می گیرند( این ها اغلب موسوم به رونوشت های آنتی سنز طبیعی می باشند)، در حالی که translncRNAs همولوژی ناقص را با اهداف خود به اشتراک گذاشته و از مناطق دور ژنوم نشات می گیرند(8). جهت رونوشت های تنظیمی به سمت اهداف خود می تواند به صورت و ( سر به سر، شکل 1 الف)، تا ( دم به دم، شکل 1 ب) بوده و یا با ژن های موجود در منطقه کد کد کننده هم پوشانی داشته باشند( شکل 1 پ). رونوشت های تنظیمی- ترانس معمولا تداخل و هم پوشانی ندارند، زیرا آن ها از مناطق ژنومی متمایز می باشند.

مکانیسم های تنظیم lncRNAs
چندین مکانیسم عمل پیشنهادی برای lncRNAs ( شکل 2) وجود دارند که موجب افزایش انعطاف پذیری، سازگاری و واکنش پذیری به معماری ژنومی شده و کنترل دقیقی را بر بیان ژن وارد می کند. علاوه بر مکانیسم های مطرح شده در زیر، lncRNAs تحت کنترل سایر مکانیسم ها نیز بوده اند از جمله ویرایش RNA، تداخل RNA، پوشش RNA، تداخل رونویسی و در برخی موارد0فعال سازی R کیناز پروتین(9-10).

تنظیم اپی ژنتیک
lncRNAs به عنوان مولکول های داربستی برای تحویل پروتین های تنظیمی به مکان های ژنی مورد نیاز عمل می کنند. نمونه هایی از این انواع lncRNAs شامل ANRIL و HOTAIR می باشند. رونوشت آنتی سنز ANRIL بر روی رشته مخالف مکان های ژنی CDKN2A/CDKN2B کد گذاری می شود و با اتصال به زیر واحد PRC1( کمپلکس مهار کننده پلی کامب 1) از CBX7(کروموباکس 7) و PRC2 تاثیر خود را می گذارد. این کمپلکس ها H3K27me( متیلاسیون هیستون H3 در Lys-27) را در مکان های ژنی هدف هدایت کرده و منجر به خاموشی رونوشت های سنز بیان شده از این منطقه (11-12) می شوند. به طور مشابه HOTAIR به PRC2 و LSD1( دی متیلاز 1 لیزین) متصل می شود که یک جزیی از CoREST( مهار کننده همراه برای کمپلکس کننده عنصر 1- از فاکتور رونویسی خاموش کننده) می باشد. مجددا، این منجر به تغییرات خاصی در وضعیت متیلاسیون و ماهیت کروماتین اطراف اهداف HOTAIR در خوشه ژنی HOXD می شود(13). ژن های HOXD نظیر HOXD13، مورفوژنز را در همه موجودات چند سلولی هدایت کرده و اختلال در بیان آن ها با سرطان سینه(13) و اختلالات رشدی(14) همراه است.

بخشی از مقاله انگلیسی:

lncRNAs are common regulators of gene expression

lncRNAs are common in both prokaryotic and eukaryotic genomes; up to 72% of all human and mouse genes are found to be influenced by regulation by RNA molecules [7]. Regulatory transcripts can be either cis- or trans-acting, and occur in intronic, intragenic and other untranslated regions of the genome. Their targets can be either coding or non-coding (i.e. other regulatory RNAs), and can positively (concordant regulation) or negatively (discordant regulation) modify the expression or processing of their target genes. cis-lncRNAs are homologous with their targets and arise from the same genomic region, but from the opposite strand (these are often termed natural antisense transcripts), whereas translncRNAs share incomplete homology with their targets and arise from distant regions of the genome [8]. The orientation of cis-regulatory transcripts to their targets can be 5 to 5 (head-to-head; Figure 1a), 3 to 3 (tail-to-tail; Figure 1B) or fully overlapping, with one gene contained within the region coding the other (Figure 1C). Trans-regulatory transcripts are usually non-overlapping, scince they are from distinct genomic regions.

Mechanisms of lncRNA regulation

There are several proposed mechanisms of action for lncRNAs (Figure 2), which bring plasticity, adaptability and reactivity to genomic architecture and fine control over gene expression. In addition to the mechanisms outlined below, lncRNAs have also been reported to be subject to other mechanisms, including RNA editing, RNA interference, RNA masking, transcriptional interference and protein kinase R activation in some cases [9,10].

Epigenetic regulation

lncRNAs may act as scaffold molecules, to deliver regulatory proteins to loci where they are required. Examples of this type of lncRNA are ANRIL and HOTAIR. The ANRIL antisense transcript is coded for on the opposite strand of the CDKN2A/CDKN2B loci, and causes its effects by binding to and recruiting the CBX7 (chromobox 7) subunit of the PRC1 (Polycomb repressive complex 1) and PRC2. These complexes serve to direct H3K27me (methylation of histone H3 at Lys-27) at the target loci, resulting in the silencing of sense transcripts expressed from this region [11,12]. Similarly, HOTAIR binds to and recruits the PRC2 and the LSD1 (lysine-specific demethylase 1) protein, which is a component of the CoREST (co-repressor for element-1-silencing transcription factor) complex. Again, this brings about specific alterations in the methylation status and the nature of the chromatin surrounding the HOTAIR targets in the HOXD gene cluster [13]. HOXD genes such as HOXD13 direct morphogenesis in all multicellular organisms, and disruption to their expression has been associated with breast cancer [13] and developmental disorders [14].