دانلود رایگان ترجمه مقاله التهاب عصبی در بیماری پارکینسون (BMC سال 2015)

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) (ترجمه به صورت ناقص انجام شده است)

التهاب نورونی بواسطه ی استروسیت در بیماری پارکینسون
بخش بزرگی از مطالعات نشان می دهد که آستروسیت ها نقش مهمی در فرایندهای التهاب نورونی در بیماری پارکینسون دارند. مانند میکروگلیا، آستروسیت ها نیز به محرک های التهابی مانند LPS، IL 1β و TNF α با تولید سیتوکین های التهابی در هر دو شرایط in vitro و in vivo پاسخ می دهند. استرو گلیوزیس واکنشی که با افزایش سطح بیان پروتئین اسیدی فیبریل گلیال (GFAP) و هیپرتروفی جسم سلولی و گسترش سلولها مشخص می شود در مدل های حیوانی مختلف برای بیماری پارکینسون گزارش شده است.

استروگلیوزیس در نواحی اسیب دیده ی مغز بیماران مبتلا به پارکینسون نیز دیده می شود، که نشان دهنده ی نقش استروسیت ها در فرایندهای ایمنی بیماری پارکینسون است.
مشاهدات نشان می دهد که پاسخ های استروسیت در مقایسه با فعال شدن میکروگلیا نسبتا اهسته تر هستند. میکروگلیا ممکن است پاسخ التهابی پس از تحریکات ایمنی مانند تیمار LPS و تجمع α سینوکلین را آغاز کند. سپس استروسیتها توسط مولکول های مختلفی از جمله واسطه های ضد التهابی آزاد شده از میکروگلیای فعال شده و توسط این سیگنال های ایمنی تقویت می شوند. التهاب نورونی کنترل نشده ناشی از فعال سازی سینرژیک میکروگلیا و استروسیت ها، در نهایت باعث افزایش مرگ و میر نورون های DA در SNpc در فرایند نوررودژنراسیون می شود. سطح بیان TNF-α و IL-6 در کشت های اولیه ی استروسیت ها بعد از تیمار با الفا- سینوکلین در شرایط in vitro به مقدار چشمگیری افزایش یافت. بیان بیش از حد ترکیبات آلفا- سینوکلین جهش یافته در آستروسیت ها سبب آستروگلیوزیس گسترده، فعال شدن میکروگلیا و تخریب نورون های DA و نورون های موتور در مغز موش می شود.
یکی از سؤالاتی که در تحقیقات بیماری پارکینسون مطرح است این است که التهاب نورونی چگونه ایجاد می شود و نقش آستروسیت ها در این فرآیند چیست. نتایج آزمایشگاهی انسان مرده و حیوانات نشان دهنده کاهش مداوم در سیستم نورون های دوپامینرژیک با افزایش سن است. این که آیا کاهش Drd2 در مغز پیرشده تاثیر قابل توجهی بر عملکرد مغز دارد و در نهایت به توسعه مرحله PD / اولیه و میانی بیماری پارکینسون می انجامد هنوز به خوبی درک نشده است. این کاهش در درجه اول نشان دهنده تغییرات سلول های عصبی است. سهم Drd2 گلیال در سطح کلی جزئی است. در واقع مطالعات ما نشان داده است که Drd2 آستروسسیتی میزان بسیار کم در سطوح کلی Drd2 در بافت استریاتال را شامل می شود. با توجه به اینکه استروگلیا و سلول های میکروگلیا به عنوان سنسور در مغز عمل می کنند و به طور پیوسته فعالیت های مغز را پایش می کنند، احتمال می رود که Drd2 گلیال به تغییرات میکرو environment حساس تر باشد، با وجود اینکه فراوانی Drd2 گلیال در مغز بسیار پایین است. با این وجود، پیامد بیولوژیکی از دست دادن Drd2 glial ممکن است قابل توجه باشد، کاهش Drd2 آستروسیتیک سبب کاهش قابل توجهی در پروتیین ضد التهابی alphaB-crystallin در سیستم عصبی مرکزی می شود. بنابراین Drd2 می تواند بازیگر مهمی در حفظ هموستازی ایمنی باشد (شکل 1). قابل درک است که کاهش مقادیر Drd2، احتمالا شامل آنهایی که در سلولهای گلیال هستند، در مغز مسن، هموستازی ایمنی را به هم می ریزد که در پاتوژنز بیماری پارکینسون نقش دارد. در مطالعات آینده احتمالا به یک فناوری جدید نیاز خواهد بود که بتواند به طور اختصاصی گیرنده های دوپامین گلیال را در مغز پیر و مبتلا به پارکینسون برچسب گذاری و اشکار سازی کند.
این ایده که Drd2 نقش های مهمی را در مدولاسیون التهاب نورونی بازی می کند با مطالعه ی اخیر تایید می شود که در آن فعال سازی Drd2 توسط آگونیست های Drd2 (uinpirole ، ropinirole) سطح بیان IL-1β و monocyte chemoattractant protein-1 و همچنین فعال سازی میکروگلیا/ ماکروفاژ را در مدل اسیب مغزی همراه با خونریزی کاهش می دهد. این نتایج همچنین نشانگر اثرات ضد التهابی Drd2 در بیماری های خاص سیستم عصبی مرکزی است.

ژن های مربوط به بیماری پارکینسون و التهاب نورونی
شواهد روزافزون نشان می دهد که برخی از ژن های مرتبط با PD در تنظیم واکنش های ایمنی میکروگلیا و آستروسسیت ها در CNS دخیل هستند. یکی از این ژنها، آلفا سینوکلین (SCNA) است، جهش های بد معنی (missense) در این ژن منجر به بیماری پارکینسون فامیلی می شود. تجمع غیر طبیعی سینوکلین α در سیتوپلاسم عصبی و نوریت یکی از نشانه های پاتولوژیک PD است. شکل وحشی یا پاتوژنیک الفا- سینوکلین فعال شدن میکروگلیا را در شرایط in vitro تحریک می کند. علاوه بر این، الیگومرهای سینوکلین α می توانند پاسخ-های میکروگلیا را از طریق فعال کردن گیرنده ی شبه –toll شماره 2 (TLR2) بیان کند . در موش های ترانسژنیک از نظر α سینوکلین، بیان غالب میکروگلیا و کاهش بیان TLRs در ساقه ی مغزی و SNpc مشاهده می شود.
در چندین سال گذشته، تغییرات متداول در ژن کیناز غنی از لوسین-2 ((LRRK2)) به عنوان یک فاکتور خطر برای بیماری پارکینسون فامیلی و غیر فامیلی شناخته شده است. محرک های التهابی مانند LPS می تواند سطوح بیان LRRK2 را در میکروگلیاهای کشت اولیه افزایش دهد. در حالی که خاموش کردن LRRK2 باعث کاهش تولید TNF α و iNOS ناشی از LPS می شود و همچنین فعال سازی فعالیت رونویسی فاکتور هسته ای κB ((NF-κB) در میکروگلیا را نیز کاهش می دهد. علاوه بر این، بیان سطوحی از سایتوکاین های پیش التهابی در میکروگلیاهای جداسازی شده از موش های ترانسژنیک (با بیان بالای R1441G ژن LRRK2) تیمار شده با LPS بالاتر از موش های تیپ وحشی تیمار شده با LPS است. این داده ها نشان می دهد که LRRK2 فعال سازی میکروگلیا را تنظیم می کند بنابراین ممکن است که از طریق مسیرهای التهاب نورونی در پیشرفت بیمار پارکینسون نقش داشته باشد.
توجه داشته باشید، نشان داده شده است که Lrrk2 نقش مهمی را التهاب محیطی بازی می کند. Lrrk2 در سلولهای تک هسته ای خون و ماکروفاژهای سیستم ایمنی نسبتا کم است. بیان سطوحی از Lrrk2 به میزان چشمگیری در فرایند تمایز مونوسیت – THP-1 به ماکروفاژ بعد از تیمار IFN-γ افزایش می یابد. کارایی LRRK2 منجر به افزایش احتمال کولیت در موش می شود، که نشان دهنده ی نقش مهم LRRK2 در التهاب محیطی و ارتباط احتمالی آن با بیماری پارکینسون است.
پارکین یکی دیگر از ژن های مربوط به بیماری پارکینسون است که لیگاز E3-ubiquitin را کد می کند. جهش در ژن های پارکین شایع ترین عامل بیماری پارکینسون ارثی است. تیمار LPS سیستمیک باعث دژنراسیون گسترده ی نورون ها در SNpc موش هایی می شود که ژن پارکین در آنها خاموش شده است (در مقایسه با کنترل وحشی). موشهای مسن که ژن پارکین در آنها خاموش شده است افزایش استروگلیوزیس در استریاتوم و فعال شدن میکروگلیا در مغزمیانی را از خود نشان دادند. کشت همزمان میکروگلیای جداسازی شده از موش های بدون پارکین و نورون های وحشی حساسیت نورونی به سمیت روتنون را افزایش می دهد که نشان دهنده ی این است که میکروگلیای بدون پارکین فاکتورهای محلولی را تولید و ترشح می کند که برای سلولهای نورونی زیان اور است. در واقع، این میکروگلیا سطح بالاتری از سیتوکین های پیش التهابی مانند TNF α، IL 6 و iNOS را پس از تیمار با LPS بیان می کنند، که نشان می دهد که پارکین نقش مهمی در تنظیم التهاب مربوط به بیماری پارکینسون دارد.
جهش های بدمعنی در ژن های کیناز -1 تحریک شده با PTEN باعث آغاز اولیه و استمرار بیماری پارکینسون ارثی می شود. در شرایط پاتولوژیک، PINK1 به طور مستقیم پارکین را برای افزایش فعالیت آن فسفریله کرده و باعث آسیب به میتوکندری می شود. PINK1 همچنین در تنظیم تولید سیتوکین التهابی نقش دارد. تحت شرایط بازال و پس از تیمار سیستماتیک با LPS، موش های فاقد PINK1 سطوح بالای سیتوکین های پیش التهابی مانند IL 1β، IL 12 و TNF-α را تولید می کنند. مکانیسم های مولکولی اثر PINK1 هنوز درک نشده است. PINK1 احتمالا فعالیت NF-Κb تحریک شده با IL-1β را از طریق افزایش کیناز 1 مرتبط با گیرنده ی IL-1 (IRAK1) و پروتیین های واکنش دهنده با toll (Tollip) تنظیم می کند.
نشان داده شده است که DJ 1، یکی از ژن های PD ، عمدتا در آستروسیت ها و میکروگلیای مغز انسان بیان می شود و سطح بیان DJ 1 در آستروسیت های واکنشی در بیماران مبتلا به پارکینسون به شدت افزایش می یابد. استروسیت های بدست امده از موش هایی که ژن DJ-1 در آنها خاموش شده سطوح بالاتری از سیکلواکسیژناز 2 (COX2) و IL-6 را بعد از تیمار با LPS تولید می کنند. نورونهای اولیه ی کشت شده از آستروسیت های فاقد ژن DJ-1، پس از تیمار با LPS آپوپتوزیس شدیدی را از خود نشان می دهند، که نشان می دهد که از دست دادن DJ 1 ممکن است از طریق پاسخ های التهاب نورونی ناشی از آستروسیت ها در پاتوژنز بیماری پارکینسون نقش داشته باشد. به همین ترتیب، میکروگلیای با DJ-1 خاموش شده نیز پاسخ دهی بالایی به LPS را از خود بروز می دهد. روی هم رفته، به احتمال زیاد جهش، کاهش بیان و یا بیان بیش از حد ژن های مربوط به بیماری پارکینسون، بیان سیتوکین های پیش التهابی را در سلولهای گلیال پس از تیمار با LPS بهم می ریزد. سوال اینجاست که ژن های بیماری پارکینسون که پاسخ های التهابی را در این بیماری تنظیم می کنند، در اینده چکونه باید مورد توجه قرار گیرند