دانلود رایگان ترجمه مقاله یک عامل محافظ اعصاب علیه بیماری های عصبی (MDPI سال ۲۰۱۵)

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) 

خاصیت آنتی اکسیداتیو آستاگزاتین همچنین در مدل های آزمایشگاهی بیماری های حاد عصبی نیز مشاهده شده است (شکل۱). لی و همکاران گزارش کرده اند که آستاگزاتین درای اثرات محافظ عصب علیه استرس اکسیداتیو القاء شده توسط محرومیت oxygen-glucose در سلول های SH-SY5Y و سلولهای ایسکمیک مخچه رت است. در مدل موشی سکته ایسکمیک، پیش-تیمار با آستاگزانتین تولید ROS را کاهش داد و پراکسداسیون چربی را در همانسوی نیمکره مغز رت های تحت انسداد شریان میان مخچه ای(MCAO) تقلیل داد. به طور همزمان، آستاگزاتین آنفارکتوس مخی را کاهش داد و بازیابی عمکرد لوکوموتر را در رت های تحت MCAO بهبود بخشید. Zhang و همکاران دریافتند که تجویز آستاگزاتین دارای پتانسیل کاهش آسیب مغزی اولیه (EBI) پس خونریزی تحت زیر عنکبوتیه ای (SAH) از طریق خواص آنتی اکسیدانی خود است. این باور وجود دارد که اثرات محافظتی آستاگزاتین ناشی بهبود عملکرد آنزیم های درون زاد گلوتاتیون (GSH) و سوپراکسید دیسموتاز (SOD) است. Wu و همکاران گزارش کردند که به دنبال SAH درمان با آستاگزاتین مسیر Nrf2-ARE را بهبود می بخشد و EBI در مدل پیش ایسکمیک SAH تقلیل می دهد. آستاگزاتین مسیر پیام رسانی Nrf2-ARE جهت افزایش بیان ژن تنظیمیNrf2 تعدیل می کند تا سنتز آنزیم هایی مانند HO-1، NQO-1، glutathione-S-transferase-α۱(GST-α۱) تا در برابر استرس اکسیداتیو مقاومت کند.
آستاگزاتین همچنین در جلوگیری از تخریب مزمن عصب نقش دارد. آن بیان ژن HO-1 را افزایش می دهد و از نورون در برابر سمیت القاء شده توسط Aβ محافظت می کند. مسیر پیام رسانی خارج سلولی فعال شده توسط آستاگزاتین پروتئین کیناز (ERK) را تعدیل می کند که باعث تسهیل تفکیک Nrf2 از Keap1 می شود که آن هم به نوبه خود باعث جابجایی هسته و فعالیت Nrf2 متصل شونده به DNA می گردد تا بیان ژن HO-1 را بیشتر کند و از آسیب ناشی از Aβ محافظت نماید. در مدل سلولی PD، آستاگزاتین تولید داخل سلولی ROS را کاهش می دهد و باعث حفاظت سلول علیه ROS تولید شده توسط ۱-methyl-4-phenylpyridinium (MPP) می گردد. بعلاوه، آستاگزاتین بیان ژن HO-1 را افزایش می دهدو باعث محدود شدن استرس اکسیداتیو ناشی از NADPH در سلول های تیمار شده با MPP می گردد. آستاگزاتین استرس اکسیداتیو القاء شده توسط MPP را از طریق تعدیل مسیر پیام رسانی پروتئین مخصوص ا (Sp1)و گیرنده NMDA تحت واحد ۱ (NR1) آنتاگونیزه می کند. پیش تیمار با آستاگزاتین به طور قابل توجهی مانع افزایش و انتقال Sp1 هسته ای می گردد، بدین ترتیب تولید ROS داخل سلولی و سمیت را در سلول های PC12 کاهش می دهد. بنابراین؛ آستاگزاتین باعث جلوگیری و محافظت در برابر حملا اکسیداتیو در مدل های تجربی بیماری های عصبی می شود.

۳٫۲ اثرات ضد التهابی
التهاب به عنوان یک سری از پاسخ های پیچیده ایمنی که به طور بیولوژیک در پاسخ به آسیب بدن رخ می دهد، تعریف می شود. آن به عنوان مکانسیم های دفاعی میزبان جهت حذف بافت های آسیب دیده از موضع جراحت و آغاز فرآیند ترمیم بافتی عمل می کند. با این وجود، التهاب بیش از اندازه و کنترل نشده مضر است و می تواند نجر به مرگ و تخریب بافت ها و سلول های میزبان گردد. در سیستم عصب مرکزی (CNS)، التهاب نقش حیاتی در هر دو فرم حاد (مانند سکته، آسیب های تروماتیک) و مزمن (مانند AD, PD و HD) دارد. به طور جالبی، آستاگزاتین خواص ضد التهابی در مدل تورم مشمیه القاء شده توسط لیپوپلی ساکارید از طریق انسداد مستقیم سنتز نیتریک اکساید (NOS) دارد (شکل ۲).

علاوه براین، بیان ژن های واسطه های التهابی (مانند TNF-α و IL-1β) را سرکوب می کند و التهاب مشمیه ناشی از آندوتوکسین را از طریق انسداد مسیر پیام رسانی وابسته به NF-κB تحلیل می دهند. تحت شرایط طبیعی NF-κB، یک هترودیمر متشکل از تحت واحدهای p50 و p65، با ممانعت کننده NF-κB (IκB) میانکنش می دهد و به طور غیر فعال در سیتوزول باقی می ماند. به محض تحریک، IκB دچار فسفریلاسیون بوسیله (IκB kinase β (IKKβ می شود و از طریق مسیر ubiquitin proteasome تجزیه می گردد. تفکیک IκB از هیترودیمر p50/p65 باعث در معرض قرارگیری پیام های هسته به NF-κB می شود که به دنبال آن منجر به انتقال NF-κB (p65) به داخل هسته می شود تا رونوشت برداری از ژن های التهابی تنظیم کند. تیمار با آستاگزاتین به طور موثری التهاب ناشی از NF-κB در کبد موش های تحت دزهای بالای فروکتوز و جیره پرچرب از طریق سرکوب فسفرسیلاسیون IKKβ و انتقال هسته ای NF-κB تقلیل می دهد. آستاگزاتین همچنین بیان هسته ای (NF-κB (p65 ناشی از ROS را سرکوب می کند و تولید سیتوکین های پیش التهابی (مانند IL-1β, IL-6 and TNF-α) را در سلول های تک هسته ای U937 از طریق بازیابی میزان فیزیولوژیگی پروتئین تیروزین فسفات-۱ (SHP-1) کاهش می دهد. در مدل موشی تجربی، رگزایی کروئیدی، Izumi-Nagai نشان داد که تیمار با آستاگزاتین منجر به مهار چشمگیر فیلتراسیون ماکروفاژ به داخل مایع کروئیدی می شود. همچنین، آستاگزاتین تجزیه IκB-α و انتقال NF-Κb هسته ای را سرکوب کرد منجر به کاهش بیان مولکول های التهابی (مانند، IL-6، فاکتور رشد آندوتلیالی (VEGF)، فاکتور عامل چسبندگی داخل سلولی (ICAM-1) و پروتئین شماره ۱ کموتاکتیک مونوسیتی (MCP1)) گردید. استاگزاتین همچنین تولید نیریک اکسید (NO) و سنتز نیتریک اکسید قابل القاء (iNOS) را در ماکروفاژها کاهش می دهد، که باعث مهار سیکلواکسیژناز و کاهش بیان پروستاگلندین E2 (PGE2) و TNF-α در موش شد. تجویز خوراکی آستاگزاتین به طور چشمگیری فعال سازی نا معمول NF-Κb در موکوس کولون سرکوب کرد که باعث کاهش بیان ژن IL-1β، IL-6، و COX-2، که به کاهش التهاب کولون ناشی از dextran sulfate sodium(DSS)کمک می کند. لی و همکاران پی بردند که آستاگزاتین مانع فرآیندهای التهابی از طریق سرکوب فعالسازی پیام رسانی NF-κB و تولید سیتوکین های پیش التهابی (مانند TNF-α and IL-1β) با استفاده از مدل های درون تنی و برون تنی می شود. در کراتینوسیت های انسانی، Terazawa و همکاران نشان دادند که آستاگزاتین در فسفوریلاسیون خودکار و فعال سازی میتوژن و پروتئین کیناز فعال شده توسط (MSK1) تداخل ایجاد می نماید که منجر به کاهش فسفریلاسیون NF-κB و کمبود NF-κB متصل شونده به DNA می گردد. در نتیجه، بیان و ترشح القاء شده توسط- UVB، PGE2 و IL-8 در سلول های کراتینوسیت انشان کاهش می یابد.
در مدل پیش ایسکمیک SAH، آستاگزاتین از طریق سرکوب التهاب مغزی باعث حفاظت نورون علیه EBI می شود. پس از درمان با آستاگزاتین با عث کاهش نفوذ نوتروفیل، سرکوب فعالیت NF-κB، کاهش میزان پروتئین و mRNA میانجی های التهابی IL-1β, TNF-α, ICAM-1 و کاهش چشمگیر التهاب مغزی می شود. به دنبال آبشار آسیب مغزی ثانویه، آسیب های نورونی، اختلال در سد خونی-مغزی، ادم مخم و اختلالات نورولوژیک، همه گی به دنبال درمان با آستاگزاتین کاهش یافت. با این وجود، همچنان در مورد اثرات ضد التهابی آستاگزاتین در درمان اختلالات عصبی کمبود تحقیق و اسناد علمی کافی وجود دارد. چندین مطالعه، گزارش کرده اند که آستاگزاتین می تواند هر دو نوع پاسخ ایمنی سلولی و هومرال را تقویت کند. تجویز مکمل خوراکی آستاگزاتین می تواند سلول های B و T را تحریک کند، فعالیت سلول های کشنده طبیعی را بیشتر کند و تولید IFN-γ و IL-6 در افراد سالم و زنان بزرگ سال بیشتر کند. بعلاوه، Balietti و همکاران تفاوت های وابسته به جنسیت را در اثرات التهابی آستاگزاتین در مغز موش های مسن نشان دادند. با این وجود، هنوز مشخص نیست که آیا اثرات ضد التهابی آستاگزاتین در مغزها افراد مونث و مذکر تحت شرایط پاتولوژیک، تفاوتی با یکدیگر دارد یا نه. بنابراین، به تحقیقات بیشتری جهت روشن ساختن مکانیسم های ضد التهابی آستاگزاتین لازم است.

۳٫۳ اثرات ضد آپاپتوزیس
آپاپتوزیس یک رونده بسیار پیچیده وابسته به انرژی مرگ برنامه ریزی شده سلول است. از لحاظ ریخت شناسی، آن با تحلیل سلول، برآمدگی غشا، قطعه بندی هسته و فشرده سازی کروماتین مشخص می گردد. تحت شرایط طبیعی فیزیولوژیک، آپاپتوزیس برای بلوغ جنین و تعادل بافت ها حیاتی است. تحت شرایط پاتولوژیک، آپاپتوزیس کنترل نشده مضر است و می تواند منجر به انواع بیماری های انسان، مانند اختلالات عصبی شود. Kim و همکاران نشان دادن که آستاگزاتین باعث محفاظت سلول های عصبی در مدل تجربی آپاپتوز القا شده توسط H2O2در سلول های پیش ساز نورون های موش می شود. این باور وجود دارد که آستاگزاتین مانع آپاپتوز سلولی ناشی از H2O2 بوسیله حفظ یک پارچگی میتوکندری، کاهش رهاسازی سیتوکروم c از میتوکندری و جلوگیری از فعال سازی کاسپاز در سلول های پیش تیمار با آستاگزاتین از طریق تعدیل p38 و مسیر پیام رسانی پروتئین کیناز فعال شده توسط میتوژن (MEK) در سلول های پیش ساز عصبی موش می شود. Dong و همکاران گزارش کردند که آستاگزاتین به طور چشمگیری مرگ آپاپتوتیک سلول های گانگلیون شبکیه را کاهش می دهد و آسیب شبکیه ناشی از دیابت را از طریق مهار استرس اکسیداتیو تا حد زیادی تقلیل می بخشد. علاوه بر، تجویز آستاگزاتین Akt افزایش داد، فسفریلاسیون Bad را بهبود بخشید و فعالسازی پروتئین های پیش-آپاپتوز (مانند سیتوکروم c و کاسپاز ۳/۹) مهار کرد که همگی منجر به کاهش آپاپتوز مربوط به میتوکندری و تحلیل اولیه آسیب حاد کلیه به دنبال سوختگی شدید شد. آستاگزاتین همچنین اثرات ضد آپاپتوز نورون ها را در مجموعه ای از اختلالات عصبی اعمال می کند (شکل ۳).

شکل۳: اثرات ضد آپاپتوزی آستاگزاتین ئر بیماری های عصبی. آستاگزاتین فعالسازی مسیر بقاء PI3K/Akt القاء می کند، که باعث افزایش غیر فعالسازی وابسته به فسریلاسیون Bad می شود که منجر به کاهش آپاپتوز وابسته به کاسپاز نورونی می گردد. آستاگزاتین همچنین یک پارچگی میتوکندری را از طریق تعدیل مسیرهای پیام رسانی p38 و MEK حفظ می کند که باعث کاهش رهاسازی سیتوکروم c و ممانعت از مرگ سلولی وابسته به کاسپاز می شود.
به عنوان مثال آستاگزاتین فعالسازی مسیر بقاء PI3K/Akt میانجی گری می کند، غیر فعالسازی وابسته به فسفریلاسیون Bad افزایش می دهد و آپاپتوز وابسته به کاسپاز را به دنبال SAH کاهش می دهد. در نتیجه آسیب ثانویه مغزی در مراحل اولیهSAH، اختلالات سد خونی-مغزی، ادم مخی، نقایص عصبی به دنبال درمان با آستاگزاتین همگی کاهش می یابند. تجویز داخل جمجمه ای آستاگزاتین رهاسازی سیتوکروم c ناشی از ischemia/reperfusion از میتوکندری به سیتوپلاسم آنتاگونیزه می کند و مانع آپاپتوزیس در مدل گزرا سکته ایسکمیک MCAO می شود. Lu و همکاران علاوه بر گزارش موارد مشابه، نشان دادند که آستاگزاتین محافظت نورونی چشمگیری علیه ischemia-reperfusion از طریق نقش ضد-آپاپتوزی خود اعمال می کند. بعلاوه، پیش-تیمار با آستاگزاتین همچنین به طور چشمگیری پتانسیل غشاء میتوکندری را بازیابی کرد و مانع آپاپتوز ناشی از H2O2 شد، حجم آنفارکتوس مخی را کاهش داد و عملکرد سیستم عصبی را به دنبال MCAO بهبود بخشید.
در یک مدل درون تنی PD، Ikeda و همکاران نشان دادند که آستاگزاتین آپاپتوز ناشی از ۶-hydroxydopamine (6-OHDA) در سلول نوروبلاستمای SH-SY5Y نشن دادند. پیش تیمار با آستاگزاتین به طور چشمگیری مانع تولید ROS و فسفریلاسیون متعاقب p38 MAPK عملکرد ناکافی میتوکندری را اصلاح می کند. Lee و همکاران دریافتند که باعث بهبود وضعیت Bax و کلاپس ΔΨm در سلول های SH-SY5Y می شود. Liu و همکاران نشان دادند که آستاگزاتین اثرات محافظتی علیه سمیت سلولی ناشی از ۶-OHDA دارد و می تواند مرگ سلول های SH-SY5Y را کاهش دهد.
آستاگزاتین مسیر Janus kinase 1 (JAK1)/ STAT3 را میانجی گری می کند که آن هم بیان ژن های Bcl-2 و Bcl-xl را دچار وقفه می کند و بدین ترتیب بیان ژن Bax منجر به آپاپتوزیس می شود. گزارش شده است که آستاگزاتین می تواند مسیر آپاپتوز درون زاد در مدل همستر سرطان دهان از طریق غیر فعالسازی ERK/MAPK و PI3K/Akt القا کند که منجر به ممانعت از NF-κB و Wnt/β-catenin می شود. بنابراین، بسته شرایط پاتولوژیک، آستاگزاتین ممکن است هم اثر ضد آپاپتوز داشته باشد و هم اثر پیش آپاپتوز.