دانلود رایگان ترجمه مقاله تحلیل ساختاری سرطان به عنوان یک بیماری متابولیک (نشریه الزویر 2015)

بیولوژی سرطان متابولیک (سوخت و ساز بدن): تجزیه و تحلیل ساختاری سرطان به عنوان یک بیماری متابولیک، دیدگاه های جدید و فرصت ها برای درمان بیماری

Metabolic Cancer Biology: Structural-based analysis of cancer as a metabolic disease, new sights and opportunities for disease treatment

1- مقدمه
2- مدل های متابولیسم سرطان در انسان
2-1- مدل متابولیک در مقیاس ژنوم برای سرطان انسان
2-2- ادغام داده های بیان ژن در GEMs
3- رویکرد توپولوژیکی
3-1- ساخت شبکه های متابولیت-محور
3-2- ساخت شبکه های آنزیم-محور
3-3- کارهای توپولوژیکی روی سرطان
3-4- ابزارهای تجزیه و تحلیل توپولوژیک
4- رویکرد مبتنی بر محدودیت
4-1- تجزیه و تحلیل تعادل شار
4-2- کاربرد FBA در مدل سازی به سرطان
4-3- ابزارهای مدل سازی مبتنی بر محدودیت
5- پیش بینی داروی-هدف و تجزیه و تحلیل ساختاری

چکیده
قدمت کشف متابولیسم (سوخت و ساز) سلول سرطانی و یا اثر Warburg به 1924 باز می گردد، زمانی که برای اولین بار Otto Warburg، در برابر سلول های طبیعی، مشاهده نمود که سلول های سرطانی دارای متابولیسم متفاوت هستند. با شروع از فن آوری ها با توان عملیاتی بالا و بیولوژی سیستم های محاسباتی، بررسی های جدید از متابولیسم سلولهای سرطان و بسیاری از تلاش ها برای تجدید نظر در اثر Warburg انجام شد. توسعه ابزارهای آزمایشگاهی و تحلیلی که داده های بیولوژیکی با توان عملیات- بالا از جمله مقدار زیادی از اطلاعات را تولید می کنند به استفاده از مدل های محاسباتی در کشف های بیولوژیکی و پزشکی بالینی به ویژه برای سرطان منجر می شود. با توجه به در دسترس بودن اخیر مدل های بازسازی شده خاص-بافت، فرصت های جدید در مطالعه تغییر متابولیسم در انواع مختلف سرطان باز شده است. به نظر می رسد روش های ساختاری در سطوح در مقیاس-ژنوم برای توسعه نشانه های مولکولی تشخیصی و پیش تشخیصی، و همچنین در شناسایی اهداف دارویی جدید مناسب هستند. در این بررسی، ما این پیشرفت های اخیر در تجزیه و تحلیل ساختاری مبتنی بر سرطان را به عنوان یک دیدگاه بیماری متابولیک در نظر گرفته ایم. دو روش ساختاری متفاوت در اینجا شرح داده شده است: روشهای توپولوژیک و مبتنی بر محدودیت. هدف نهایی این نوع تجزیه و تحلیل سیستم ها, نه تنها کشف اهداف دارویی جدید بلکه توسعه استراتژی های درمان مبتنی بر سیستم های جدید است.

1- مقدمه
سرطان یک بیماری پیچیده است که شامل انواع متعددی از فعل و انفعالات بیولوژیکی از طریق مقیاس های مختلف فیزیکی، ترتیبی، و بیولوژیکی می شود. این پیچیدگی, چالش های قابل ملاحظه ای را برای توصیف بیولوژی سرطان تولید می کند و الهام بخش مطالعات سرطان در زمینه سیستم های مولکولی، سلولی، و فیزیولوژیکی است. یک عامل مهم سهیم در این سنتز جدید, این مشاهده است که چندین مسیر سیگنالینگ تغییریافته در سرطان, تنظیم کننده های اصلی شبکه متابولیسم انسان می باشند. این مشاهده, فعل و انفعال منطقی میان تغییرات ژنتیکی و سوخت و ساز در طول پیدایش تومور بدون رابطه علت و معلولی دائمی را مشخص می کند [1]. Otto Warburg برای اولین بار این تغییر متابولیسم را بر اساس مشاهدات خود در سلول های لوسمی پیشنهاد داد که متابولیسم گلوکز تغییریافته ممکن است به سرطان منجر شود. این اثر هم اکنون به عنوان “اثر Warburg” نامیده می شود. از آن زمان، فرضیه های مختلف (شکل 1) برای پیدا کردن مکانیسم های مسئول این اثر پیشنهاد شده اند [2]. با این حال، چشم انداز متابولیسم سرطان هنوز هم و به ویژه مقررات آن به طور کامل درک نشده است. به تازگی، یک تجدید علاقه در مورد متابولیسم سرطان [1،3،4] وجود داشته است. در دهه گذشته، یک تغییر الگو از مطالعه آنزیم های فردی به رویکردهای جدیدتر وجود داشته است که با هدف درک متابولیسم تغییریافته تومور به صورت کلی صورت گرفته است. این تلاش های جدید به دلیل افزایش در دسترس بودن داده هایی با توان عملیاتی بالا از مطالعات مختلف تومورها برای روشن نمودن غلظت های متابولیسم، جریان ها و فراوانی و تنظیم آنزیم های کلیدی رونق یافته اند. این داده ها را هم اکنون می توان با استفاده از مدل های آماری برای توصیف متابولیسم سرطان تجزیه و تحلیل نمود. در کنار کار تجربی، بازسازی شبکه متابولیک یک چارچوب محاسباتی است که شرح روابط ژن-پروتئین -واکنش را [5] میسر می سازد. برای درک جریان های متابولیسم سلول سرطانی, مدل های مقیاس ژنوم مکانیکی از متابولیسم سرطان مورد نیاز هستند و تلاش های اولیه بسیار امیدوار کننده بوده است. روش های مکانیکی به طور فزاینده ای امکان پذیر نیستند نه تنها به دلیل روش های پیچیده تر و داده های بهتر، بلکه با توجه به پیشرفت های سخت افزاری که این مدل ها را بر اساس خوشه ها با چند صد جفت از هسته شبیه سازی می نمایند. مطالعات متعددی نشان داده اند که چگونه چنین بازسازی های متابولیسم می توانند توسعه تئوری ها و اکتشافات را هدایت نمایند [6-8] 

Abstract

The cancer cell metabolism or the Warburg effect discovery goes back to 1924 when, for the first time Otto Warburg observed, in contrast to the normal cells, cancer cells have different metabolism. With the initiation of high throughput technologies and computational systems biology, cancer cell metabolism renaissances and many attempts were performed to revise the Warburg effect. The development of experimental and analytical tools which generate high-throughput biological data including lots of information could lead to application of computational models in biological discovery and clinical medicine especially for cancer. Due to the recent availability of tissue-specific reconstructed models, new opportunities in studying metabolic alteration in various kinds of cancers open up. Structural approaches at genome-scale levels seem to be suitable for developing diagnostic and prognostic molecular signatures, as well as in identifying new drug targets. In this review, we have considered these recent advances in structural-based analysis of cancer as a metabolic disease view. Two different structural approaches have been described here: topological and constraint-based methods. The ultimate goal of this type of systems analysis is not only the discovery of novel drug targets but also the development of new systems-based therapy strategies.

1- Introduction

Cancer is a complex disease which contains multiple types of biological interactions through various physical, sequential, and biological scales. This complexity generates considerable challenges for the description of cancer biology, and inspires the study of cancer in the context of molecular, cellular, and physiological systems. A significant factor contributing to this new synthesis is the observation that several signaling pathways changed in cancer are key regulators of the human metabolic network. This specifies a rational interplay between genetic and metabolic alterations during tumorigenesis without a permanent cause–effect relationship [1]. Otto Warburg first suggested this metabolic modification based on his observations in leukemic cells that altered metabolism of glucose may lead to cancer. This effect is now referred as the “Warburg effect”. Since then, different hypotheses (Fig. 1) have been proposed to find the mechanisms responsible for the Warburg effect [2]. However, the metabolic landscape of cancer is still far from understood, and in particular its regulation. Recently,there has been a resurgence of interest in cancer metabolism [1,3,4]. In the last decade, there is a paradigm shift from studying individual enzymes to newer approaches that aims to comprehend altered tumor metabolism as a whole. These new efforts flourish due to increasing availability of high-throughput data from various tumor studies elucidating metabolic concentrations, fluxes and abundance and regulation of the key enzymes. The data can now be analyzed integratively using statistical models to describe cancer metabolism. Beside experimental work, a metabolic network reconstruction is a manually curated, computational framework that empowers the description of gene–protein-reaction relationships [5]. For understanding the metabolic fluxes of a cancer cell, mechanistic genome scale models of cancer metabolism are needed and first attempts are very promising. Mechanistic methods are becoming increasingly feasible not only because of more sophisticated approaches and better data, but also due to hardware improvements enabling to simulate these models on clusters with a couple of hundreds of cores. Several studies have established how such reconstructions of metabolism could guide the development of biological theories and discoveries [6–8].