استفاده از سوسپانسیون اکسید گرافن کاهش یافته توسط گلوکز در فوتوترمال تراپی سرطان

The use of a glucose-reduced graphene oxide suspension for photothermal cancer therapy

A single-step green method for effective reduction and functionalization of graphene oxide (GO) by glucose was developed. Then, efficacy of the glucose-reduced GO sheets in photothermal therapy of LNCaP prostate cancer cells was investigated in vitro. The GO suspension reduced and functionalized by glucose in the presence of Fe catalyst showed a biocompatible property with an excellent near-infrared (NIR) photothermal therapy efficiency better than hydrazine-reduced GO, single-wall and multi-wall carbon nanotube suspensions which even showed some levels of toxicities. For complete destruction of the cancer cells at some time intervals of NIR irradiation (e.g., 0.5 and 12 min with a power density of 7.5 W cm−2), minimum concentrations of the reduced GO sheets (i.e., 1 and 0.05 mg mL−1) were obtained. The high photothermal therapy efficiency and biocompatibility of the glucose-reduced GO sheets were assigned to functionalization of the reduced sheets by gluconate ions which also prevented their aggregation. Our results suggest that the glucose-reduced GO sheets can be used as biocompatible and efficient photothermal agents in upcoming nanotechnology-based cancer therapies without any common functionalization by polyethylene glycol.

1 Introduction

Although valuable techniques (such as surgery, chemotherapy, radiotherapy, and sometimes a combination of them) have been developed in the area of cancer therapies, there are still important obstacles (e.g., severe adverse reactions1,2 and low efficiency versus resistant cancer cells3,4) which should be resolved. In recent years, photothermal nanotherapy has been proposed for effective treatment of advanced-stage cancer, with low side effects.5
7 It relies on heat generation in a nanomaterial upon near-infrared (NIR) photoexcitation and destroying cancer cells by excessive local heating.

Graphene (as a monolayer or a few layers of sp2 -bonded carbon atoms having a honeycomb lattice structure) with unique physicochemical properties (e.g., see ref. 8) has attracted much attention. Furthermore, being very similar to carbon nanotubes (CNTs), graphene is capable of absorbing NIR radiation, because of its delocalized electron arrangement. This absorbed radiation can be given off to vibrational modes of the graphene i.e., transformation into thermal energy, which results in raising the temperature of the cancerous tissue and structural changes in the cellular and protein configurations.9 Hence, graphene sheets with an excellent thermal conductivity10 and a high effective surface area (as the thinnest sheet) can be considered as one of the most effective nanomaterials in photothermal nanotherapy applications.

So far, only a few works about photothermal therapy of cancer cells by graphene-based nanomaterials have been reported. For example, for the first time, Yang et al.11 studied photothermal therapy of cancer cells in vivo, by using nanoscale graphene oxide (nGO) sheets coated by polyethylene glycol (PEG). Then, the effect of surface chemistry and size of nanoscale graphene oxide sheets on cancer photothermal therapy using ultra-low laser power was reported by this group.12 Robinson et al.13 studied photothermal therapy of cancer cells in vitro, by using a low concentration of nanoscale reduced graphene oxide (nRGO)- PEG. Zhang et al.14 reported the synergistic effect of chemophotothermal therapy using PEGylated graphene oxide. And Markovic et al.15 found that polyvinylpyrrolidone-coated graphene nanoparticles show better performance in photothermal therapy of cancer cells in vitro than DNA or sodium dodecylbenzenesulfonate-solubilized single-wall carbon nanotubes (SWCNTs). In most of these recent works, in order to overcome the water-insolubility of hydrazine-reduced graphene oxide sheets, functionalization by PEG was used. In addition, PEG-functionalized nRGO sheets exhibited a biocompatible property, while nGO and nRGO appeared to show similar levels of toxicity.13

In fact, biocompatibility of graphene-based nanomaterials is one of the most important parameters for their applications in (especially in vivo) photothermal therapy of cancer cells. Although, there are some investigations about biocompatibility of graphene,16 interaction of extremely sharp edges of graphene sheets with cell wall membrane,17 generation of reactive oxygen species by graphene18 and trapping a live cell within the aggregated graphene sheets19 were reported as possible mechanisms for describing the cytotoxicity of graphene sheets. It was also reported that the graphene-based papers can inhibit the growth of bacteria but with a minimal cytotoxicity.20 Cytotoxicity of graphene is also reported to be dose dependent.18,21 Moreover, in the chemical exfoliation method (as one of the most efficient methods for large scale production of graphene), strong reductants such as hydrazine, which is highly toxic, are usually applied for reduction of the synthesized graphene oxide suspensions. Therefore, not only should a biocompatible reductant be selected and used for reduction of the chemically exfoliated GO suspensions (e.g., melatonin,19,22 vitamin C (L-ascorbic acid),23 sugar,24 polyphenols of green tea25 and bacteria26,27), but biocompatibility of the reduced graphene oxide suspension must also be tested for a noninvasive and harmless application of graphene-based nanomaterials in photothermal therapy. In addition, lower amounts and concentrations of graphene with higher NIR absorbance and heat transport efficiencies should be prepared and utilized for the photothermal therapy. One of the ways for achieving this is prevention from aggregation of reduced graphene oxide sheets during the biocompatible reduction process at the neutral pH.

In this work, at first, we used glucose for green reduction and functionalization of graphene oxide sheets synthesized through a chemical exfoliation method. The efficiency of reduction by glucose in the presence of a Fe catalyst was investigated. The biocompatibility of the glucose-reduced graphene oxide was examined and compared to the biocompatibility of hydrazinereduced graphene oxide, without using any PEGylation which is usually applied for functionalization of the reduced sheets. Then, the biocompatible glucose-reduced graphene oxide suspension was used for NIR photothermal therapy of human prostate cancer cells in vitro. For some various NIR irradiation times, the minimum GO concentration required for complete lysis of the cancer cells was obtained. Efficiency and biocompatibility of the graphene-based nanomaterials in photothermal therapy were also compared with those of single-wall carbon nanotubes and multi-wall carbon nanotubes (MWCNTs).

یک الگوریتم جدید کنترل غیرخطی جدید برای تنظیم گلوکزخون در بیماران دیابتی

A New Robust Nonlinear Control Algorithm for the Regulation of Blood Glucose in Diabetic Patients

چکیده
1- مقدمه
2- مدل سیستم
3- مسئله کنترل
4- توسعه کنترل
5- تحلیل پایداری
6- جمع بندی

چکیده

دیابت قندی یکی از مشکلات سلامتی رو به رشد در کل جهان میباشد. به ویژه، بیمارانی که مبتلا به نوع 1 دیابت هستند، نیازمند کنترل های قند خون دقیق هستند. امروزه، هدف تحقیقات توسعه دادن یک سیستم کنترل حلقه بسته ی کاملا خودکار ( یعنی پانکراس مصنوعی که بتواند گلوکز را به صورت پیوسته در بدن بررسی کرده و آن را تنظیم کند) میباشد که بتواند کار سلول های بتا پانکراس را تکرار کند. این تجهیزات باید بتواند سطح گلوکز خون را مطابق با سطح نرمال (4-6.2 mmol/L) حفظ کرده و تمام عوامل موثر بر روی گلوکز خون را در نظر بگیرد بدون این که منجر به افزایش شدید یا کاهش شدید قند خون شود.
در این مقاله، کنترل مدل های ریاضی حداقلی برگمن مورد استفاده قرار گرفته است تا تنظیم گلوکز خونی مورد بررسی قرار بگیرد. مسئله ی کنترلی ، با در نظر داشتن عدم قطعیت این مدل ها، پیچیده میشود. علاوه بر این، برای توسعه ی کنترل فقط سطح گلوکز خون در دسترس میباشد و دیگر حالت ها مانند غلظت انسولین و انسولین پلاسما ، داده هایی هستند که اندازه گیری آن ها ممکن نیست. یک کنترل کننده ی مقاوم جدید در این مطالعه پیشنهاد شده است تا ردگیری عملی غلظت مطلوب گلوکز را تضمین کند.

جمع بندی

یک تکنیک جدید برای تنظیم سطح گلوکز خونی برای بیماران دیابتی با دیابت نوع 1 ، ارائه شده است. یک روش کنترل مقاوم جدید در این قسمت برای سیستم های حلقه بسته ( پانکراس مصنوعی) را ارائه میکند تا غلظت گلوکز خونی به صورت مناسب، تنظیم شود. الگوریتم کنترل ازین رو به صورت یک مدل ریاضی غیر قطعی طراحی میشود و نیازمند دانش دقیق پارامتر های بیمار نمیباشد. تنها غلظت گلوکز خونی در طراحی کنترل مورد استفاده قرار میگیرد ( یعنی فیدبک خروجی) و شاهد بهره ی بالا نیز به صورتی طراحی میشود تا سیگنال های حالتی که در دسترس نیستند را جبران کنند. تحقیقات آتی میتواند بر روی نتایج شبیه سازی ها با استفاده از نمونه های عددی و یا عملی، تمرکز داشته باشد.

Abstract

Diabetes mellitus is a growing health problem worldwide. Especially, the patients with Type 1 diabetes need strict glycemic control because they have deficiency of insulin production. Today, the aim of the researchers is to develop a fully automated closed loop control system (i. e., artificial pancreas which is capable of continuous glucose sensing and regulating) that replicates the function of pancreatic beta cells. This equipment is supposed to be capable of maintaining normal blood glucose level on a desired level (4-6.2 mmol/L) and taking all factors affecting glucose concentration into account without inducing hypoglycemia and hyperglycemia.
In this paper, control of the Bergman minimal mathematical model to regulate blood glucose level is discussed. The control problem is complicated by the fact that the model is considered to be uncertain. Furthermore, only the glucose level is assumed to be available for control development and other states such as insulin concentration and plasma insulin concentration are assumed to be unavailable for measurement. A novel robust controller is proposed that guarantees practical tracking of a desired glucose concentration.

VI- CONCLUSION

A novel technique for regulation of blood glucose level for a diabetic patient with Type 1 diabetics was presented. A new robust control method was designed for a closed-loop system (i.e., artificial pancreas) to regulate the blood glucose concentration to a desired value. The control algorithm is designed despite an uncertain mathematical model and does not require exact knowledge of patient parameters. Only the blood glucose concentration was utilized in the control design (i.e., output feedback) and high gain observers were designed to compensate for the unavailable state signals. Future research will focus on simulation results by using numerical and/or practical examples.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

یک الگوریتم جدید کنترل غیرخطی جدید برای تنظیم گلوکز خون در بیماران دیابتی

A New Robust Nonlinear Control Algorithm for the Regulation of Blood Glucose in Diabetic Patients

کنترل غلظت قند خون در بیماران دیابتی نوع I

Control of Blood Glucose Concentration in Type I Diabetic Patients

1- مقدمه

2- مسئله ی کنترل گلوکز خون

الف ) گلوکز : مدل سازی انسولین

ب) عدم قطعیت بیمار

ج) اعتبار سنجی مدل مرجع

3- طراحی کنترل مقاوم در T1DM

الف) پایداری مقاوم

ب) عملکرد مقاوم

4- جمع بندی

چکیده

مادامی که پانکراس مصنوعی به واقعیت نزدیک تر میشود، تحویل انسولین به صورت خودکار مبتنی بر اندازه گیری های زمان واقعی گلوکز، برای افرادی که به دیابت مبتلا هستند ، ممکن تر میشود. این مقاله از روش جدید برای تنظیم کردن سطح گلوکز خون در بیماران نوع 1 دیابت استفاده میکند که تحت درمان های شدید انسولین قرار دارند. طرح های کنترل حلقه بسته از طراحی کنترل کننده ی مقاوم H∞ استفاده میکند تا بتواند میانگین گلوکز مناسب در خون را با میانگین 80 mg/dl نگاه دارد. به دلیل هزینه و پیچیدگی موجود در تست الگوریتم های کنترل بر روی بیماران واقعی، مطالعه هایی با استفاده از مدل بیماران دیابت نوع 1 مورد استفاده قرار میگیرد. عملکرد کنترل کننده از نظر توانایی برای در کردن تاثیر اختلال های وعده ی غذایی و غلبه بر تغییرات در دینامیک انسولین از بیمار به بیمار، ارزیابی میشود. شبیه سازی های کامپیوتری در این قسمت برای ارزیابی کردن کارایی تکنیک پیشنهاد شده و برای نشان دادن برتری این روش برای کنترل کردن مشکلات افزایش قند خون نسبت به الگوریتم های موجود، مورد استفاده قرار میگیرد.

4- جمع بندی

مدیریت دیابت یکی از مهم ترین موضوعات در سیستم تنظیم خون بدن میباشد که در سال های اخیر مورد بررسی قررار گرفته است. در این کار، یک سیستم کنترل حلقه بسته مبتنی بر نظریه ی کنترل H∞ پیشنهاد شده است. باید بیان کرد که الگوریتم کنترل ذاتا فارغ مدل میباشد و کنترل کننده ی پیشنهاد شده میتواند به صورت موفق، تغییرات بیمار و دینامیک عدم قطعیت را بررسی کرده و مرجع گلوکز ثابت را ردگیری کند. میزان مقاوم بودن این کنترل کننده نیز بر روی گروهی از بیماران با پارامتر های متغیر مدل نسبت به مدل میانگین، در نظر گرفته شده است. تکنیک های کنترل مورد استفاده که در این مقاله گزارش شده است، موجب ساده شدن تزریق خودکار انسولین شده و کیفیت زندگی و امید به زندگی را در افراد دیابتی ، بهبود میدهد.

Abstract

As the “artificial pancreas” becomes closer to reality, automated insulin delivery based on real-time glucose measurements becomes feasible for people with diabetes. This paper employs a new approach to regulate the blood glucose level of type I diabetic patient under an intensive insulin treatment. The closed-loop control scheme incorporates the design of robust H∞ controller to maintain the normoglycemic average of 80 mg/dl. Due to cost and complexity involved in testing the control algorithms to real patients, studies are done using a Type I diabetic patient model. Controller performance is assessed in terms of its ability to reject the effect of meal disturbance and to overcome the variability in the glucose-insulin dynamics from patient to patient. Computer simulations are used to evaluate the effectiveness of the proposed technique and to show its superiority in controlling hyperglycemia over other existing algorithms.

IV- CONCLUSION

Diabetes management is one of the important issues in the human regulatory systems, which is discussed in recent years. In this work, a closed loop control system based on H∞ control theory has been proposed. It is important to mention that the control algorithm is essence model-free. The proposed controller can successfully tolerate patient variability and dynamic uncertainty while rapidly rejecting meal disturbances and tracking the constant glucose reference. Robustness was tested over a group of patients with model parameters varying considerably from the averaged model. Employed control technique reported in this paper is expected to simplify insulin automatic injection mechanism and increase the quality of life, and life expectancy of diabetic patients.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

کنترل غلظت قند خون در بیماران دیابتی نوع I

Control of Blood Glucose Concentration in Type I Diabetic Patients

کنترل قوی دیابت نوع 1 با استفاده از تلفیق μ

Robust Control of Type 1 Diabetes using μ-synthesis

چکیده

1- مقدمه

2- مرور مختصر در مورد مدل LIU-TANG

2-1- سیستم فرعی انتقال

2-2- سیستم فرعی اتصال دریافت کننده

2-3- سیستم فرعی گلوکز

2-4- کنترل پانکراسی

2-5- تبدیل های مدل

2-6- شبیه سازی های حلقه باز

3- طراحی کنترل مقاوم با استفاده از ترکیب پیچیده u

4- نتایج

4-1- تحلیل های عدم قطعیت و طراحی کنترل کننده

4-2- اعتبار سنجی مجازی

5- جمع بندی

چکیده

کنترل سروو ( موتور خود تنظیم) مقاوم در دیابت نوع 1 ، از نقطه نظر دیدگاه کنترلی ارائه شده است. با استفاده از مدل های منتشر شده برای گلوکز – انسولین، نخست تبدیل این مدل برای نوع 1 دیابت ، اجرا شده است. سپس، با استفاده از تحلیل حساسیت مدل های پارامتری غیر خطی با استفاده از روش شبکه بندی ، عدم قطعیت حول مدل نامی توصیف شده است. پایداری موتور های خود تنظیم مقاوم، الگوریتم کنترل u که در محیط های شبیه سازی حلقه بسته ی به شدت غیر خطی تست شده است، با استفاده از یک کنترل کننده مقاوم با دو درجه ی آزادی ، تست شده است. الزامات عملکرد مقاومت در این روش به دست آمده و ردگیری سطح گلوکز نیز تحت اغتشاش های برون زا در وعده های غذایی واقعی و نا معین، به خوبی انجام میشود.

5- جمع بندی

طراحی های کنترل ترکیب u مقاوم خطی برای تضمین کردن عملکرد مقاوم با ساختار توصیف های عدم قطعیت در مدل T1DM ، مورد استفاده قرار گرفته است . برای یک ساختار کنترل کننده با دو درجه ی آزادی ، عدم قطعیت مدل غیر خطی با استفاده از تغییر پارامتر های مدل و تنظیم کردن طراحی کنترل کننده با استفاده از تحلیل حساسیت در دامنه ی فرکانسی، در نظر گرفته شده است. با استفاده از روش پیچیده ی ترکیب u غیر محافظه ی کارانه، نه تنها پایداری های مقاوم فراهم میشود، بلکه همچنین عملکرد نامی، یعنی رد کردن اختلال ها نیز فراهم میشود. در این مطالعه نشان داده شده است که ( با استفاده از سناروی جذب گلوکز که از مقالات به دست آمده است ) این کنترل کننده که بر روی مدل های غیر خطی اصلی تست شده است، سطح گلوکز خونی را در گستره ی مورد نظر نگاه میدارد در حالی که مقدار انسولین تزریقی نیز بهینه میشود. تحقیقات آتی را میتوان بر اساس ترکیب عدم قطعیت ها و مدل های غیر خطی مبتنی بر روش های کنترل مقاوم، انجام داد. علاوه بر این، نتایج شبیه سازی ها را باید با آزمایش های واقعی و دیگر روش های کنترلی، مقایسه کرد.

Abstract

Robust servo control of type 1 diabetes is presented from a control theoretic perspective in this paper. Using a recently published glucose-insulin model, first the transformation of the model to the type 1 diabetes case is performed. Then, by parametric nonlinear model sensitivity analysis using a gridding method, the uncertainty around the nominal model is characterized. The viability of the robust servo, linear μ-control algorithm tested in highly nonlinear closed-loop simulation environment is realized by a two degree-of-freedom robust controller. Robust performance requirements are achieved and glucose level tracking is ensured under unknown and realistic exogenous meal disturbance.

5- CONCLUSION

Linear robust μ-synthesis design was applied to assure robust performance with structuring the uncertainty description of T1DM model. For the two-degree-of-freedom controller structure presented, the nonlinear model uncertainty was characterized by varying the model parameters and set up for controller design by sensitivity analysis in frequency domain. By the applied non-conservative complex μ-synthesis method, not only robust stability is met, but also the nominal performance i.e. disturbance rejection is fulfilled. It was demonstrated (using glucose absorbtion scenario taken from the literature) that the controller tested on the original nonlinear model keeps blood glucose concentration in the desired range while the insulin amount to be injected is optimized. Future research can be supported on mixed uncertainties and nonlinear model based robust control methods. Moreover, simulation results should be compared to real experiments and other control methods.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

کنترل قوی دیابت نوع 1 با استفاده از تلفیق μ

Robust Control of Type 1 Diabetes using μ-synthesis