تغییرات توالی miRNA ویروس هرپس سیمپلکس تیپ 1 در عقده های (گره غده عصبی) سه قلو انسانی آلوده شده به صورت نهفته

Herpes simplex virus 1 miRNA sequence variations in latently infected human trigeminal ganglia

نکات برجسته

چکیده

1. مقدمه

2. نتایج و بحث

نکات برجسته

• ما عقده سه قلو انسانی آلوده به HSV-1 را تجزیه و تحلیل کردیم

• تنها یک زیرمجموعه کوچک از miRNAs  HSV-1 در TGهای انسانی آلوده به صورت نهفته، بیان می شود

• ما توالیmiRNAs  HSV-1 را تجدید نظر کردیم

• HSV-1 مقدار زیادی از isomiRها را بیان می کند

• هیچ شواهدی برای miRNAs ویروس واریسلا زوستر  وجود ندارد

چکیده

ویروس هرپس سیمپلکس تیپ 1 (HSV-1)، miRNAهای متعددی را بیان می کند، که عملکرد آن به خوبی شناخته نشده است. چندین تجزیه و تحلیل کیفی و کمی از miRNAهای HSV-1 بر روی سلولهای آلوده در مدلهای کشت و حیوانات انجام شده، با اینحال، دانش بسیار محدودی از بیان آنها در نمونه های انسانی، وجود دارد. ما کتابخانه RNA را از RNA کوچک مشتق شده از عقده های سه قلو انسانی که به طور نهفته با ویروس HSV-1 و ویروس واریسلا زوستر (VZV) آلوده شدند، توالی بندی کرده و تنها تعداد کمی از زیرواحد miRNA HSV-1 را تشخیص دادیم. بیشترین فراوانی miRNAs بیان شده miR-H2، miRNA است که بیان ژن فوری اولیه ICP0 و miR-H3 و -H4 را تنظیم می کند و هر دو miRNAs بیانگر آنتی سنس (غیرکدکنندگی) برای کدگذاری رونویسی عامل اصلی شیوع عصبی ویروس ICP34.5 است. توالی بسیاری از miRNA های HSV-1 که در نمونه های انسانی شناسایی شده، متفاوت از توالیهای ذخیره شده در miRBase است که ممکن است به طور قابل توجهی بر تجزیه و تحلیل عملکردی هدفمند، تأثیر بگذارد.

تحقیقاتmiRNAs  HSV-1، از راه آزمایش به علت دلایل متعددی، به چالش کشیده شده است. ابتدا، نمونه های مربوط به انسانی برای به دست آوردن، مشکلاتی دارد و نهفتگی، که در تعداد کمی از سلولهای نمونه کل، شکل میگیرد. مدل های حیوانی، جایگزین خوبی هستند با این حال، ما مشاهده کرده ایم که الگوی بیان miRNA HSV-1 به طور کامل با تجزیه و تحلیل انسانی، مطابقت ندارد. برای مثال، miRH6، که بارها در نورون های نهفته در موش یافت می شود (Du و همکاران، 2011؛ Jurak و همکاران، 2010؛ Kramer و همکاران، 2011)، اما در نمونه های انسانی به سختی قابل تشخیص است ((Umbach و همکاران 2009) و این مطالعه)، ممکن است فقط یک یادآوری عفونت مولد یا فعال سازی مجدد در گانگلیا، باشد؛ یعنی، آن ممکن است یک miRNA با نقش عفونت مولد مانند miR-H1 را نشان دهد. از سوی دیگر، مدلهای نهفته آزمایشگاهی، مشکلاتی برای استقرار دارند و هنوز به خوبی، مشخص نیستند. در نتیجه، مطالعه محدود ما نشان می دهد miRNAs در میان سویه های  HSV-1، محافظت می شود، با این وجود تحقیقات اساسی بیشتری، به ویژه برای تجزیه و تحلیل تطبیقی نمونه های بالینی، برای درک کامل مبانی بیانmiRNA HSV-1 لازم است.

Highlights

• We analyzed human trigeminal ganglia infected with HSV-1.

• Only a small subset of HSV-1 miRNAs is expressed in latently infected human TGs.

• We revised the sequences of HSV-1 miRNAs.

• HSV-1 expresses a high proportion of isomiRs.

• No evidence for Varicella Zoster Virus miRNAs.

Abstract

Human herpes simplex virus 1 (HSV-1) expresses numerous miRNAs, the function of which is not well understood. Several qualitative and quantitative analyses of HSV-1 miRNAs have been performed on infected cells in culture and animal models, however, there is very limited knowledge of their expression in human samples. We sequenced small-RNA libraries of RNA derived from human trigeminal ganglia latently infected with HSV-1 and Varicella zoster virus (VZV) and detected only a small subset of HSV-1 miRNA. The most abundantly expressed miRNAs are miR-H2, miRNA that regulates the expression of immediate early gene ICP0, and miR-H3 and –H4, both miRNAs expressed antisense to the transcript encoding the major neurovirulence factor ICP34.5. The sequence of many HSV-1 miRNAs detected in human samples was different from the sequences deposited in miRBase, which might significantly affect targeted functional analyses.

Investigating HSV-1 miRNAs is experimentally very challenging due to several reasons. First, relevant human samples are difficult to obtain, and latency is established in only a small number of cells of the entire sample. Animal models are well-accepted alternative; however, we have observed that the pattern of HSV-1 miRNA expression does not entirely match the human analysis. For example, miRH6, which was repeatedly found in latent neurons in mice (Du et al., 2011; Jurak et al., 2010; Kramer et al., 2011), but barely detectable in human samples ((Umbach et al., 2009) and this study) might represent only a reminiscent of the productive infection or reactivation in ganglia; i.e. it might represent a miRNA with roles in productive infection like miR-H1. On the other hand, in vitro latency models are difficult to establish and not well characterized yet. In conclusion, our limited study indicates that miRNAs are conserved among HSV-1 strains, however more basic investigations are needed, particularly comparative analysis of clinical samples, to completely understand the fundamentals of HSV-1 miRNA expression.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

تغییرات توالی miRNA ویروس هرپس سیمپلکس تیپ 1 در عقده های (گره غده عصبی) سه قلو انسانی آلوده شده به صورت نهفته

Herpes simplex virus 1 miRNA sequence variations in latently infected human trigeminal ganglia

نقش میکرو RNA ها در تنظیم اسپرماتوژنز پستانداران

The roles of microRNAs in regulation of mammalian spermatogenesis

Abstract

Mammalian spermatogenesis contains three continuous and organized processes, by which spermatogonia undergo mitosis and differentiate to spermatocytes, follow on meiosis to form haploid spermatids and ultimately transform into spermatozoa. These processes require an accurately, spatially and temporally regulated gene expression patterns. The microRNAs are a novel class of post-transcriptional regulators. Cumulating evidences have demonstrated that microRNAs are expressed in a cell-specific or stage-specific manner during spermatogenesis. In this review, we focus on the roles of microRNAs in spermatogenesis. We highlight that N6-methyladenosine (m6A) is involved in the biogenesis of microRNAs and miRNA regulates the m6A modification on mRNA, and that specific miRNAs have been exploited as potential biomarkers for the male factor infertility, which will provide insightful understanding of microRNA roles in spermatogenesis.

1 Introduction

Male fertility is dependent upon the successful perpetuation of spermatogenesis that is a highly organized process of germ cell differentiation occurring within the seminiferous tubules in the testes. Spermatogonial stem cells (SSCs) are a subset of undifferentiated spermatogonia that are capable of self-renewal to maintain the pool of SSCs or differentiation to give rise to spermatogenic lineage, thus supporting the continuous production of spermatozoa. Spermatogenesis initiates once SSCs enter differentiation process [1]. The spermatogonia go into the meiotic phase and become spermatocytes. After a long-lasting meiosis I, preleptotene spermatocytes transform into second spermatocytes and enter meiosis II to produce haploid round spermatids [2], which undergo spermiogenesis including acrosomal biogenesis, flagellum development, chromatin condensation, cytoplasmic reorganization and exclusion [3]. Ultimately, the round spermatids transform into spermatozoa, which are released into the lumen of seminiferous tubules [4].

This highly organized spermatogenesis requires accurate, spatial and temporal regulation of gene expression governed by transcriptional, post-transcriptional and epigenetic processes [5, 6]. More than a thousand of protein coding genes that are involved in the spermatogenesis have been identified [7, 8]. However, the mechanisms that mediate the expression of these spermatogenesis-related genes have not been fully uncovered. The microRNAs (miRNAs, miR), small (~22 nucleotides) single-strand noncoding RNAs, are linked to cell proliferation, differentiation and apoptosis [9–11]. Transcriptome data indicate that miRNAs are extensively transcribed during spermatogenesis. The miRNAs are differentially expressed in a cellspecific and step-specific manner ([12, 13], Chen et al. unpublished data). Some miRNAs are specifically expressed in certain type of male germ cells, while the others are universally expressed among different types of cells in the testes. Growing evidences have showed that the miRNAs are essential for male germ cell development and differentiation [14–17]. A few recent reviews have reported the roles of miRNAs in spermatogenesis and fertility [5, 6, 10, 11]. In this article, we briefly summarize the most recent progress of miRNAs in the regulation of spermatogenesis.

تنظیم ژن در سطح رونویسی و پسارونویسی به وسیله ی RNA غیر کدکننده طولانی

Transcriptional and Post-transcriptional Gene Regulation by Long Non-coding RNA

چکیده

زمینه ی در حال ظهور RNA غیر کدکننده

تنوع lncRNA

چه میزان از ژنوم رونویسی می شود؟

عملکردهای lncRNA

تنظیم بعد از رونویسی توسط lncRNA

lncRNA به عنوان منبعی از میکرو RNA

lncRNA به عنوان تنظیم کننده ی منفی miRNA عمل می کند

تجزیه mRNA مستقل از miRNA

تنظیم رونویسی توسط lncRNA

lncRNA گذرا از تقویت کننده های فعال، رونویسی می شود

فعالیت شبه تقویت کننده ژن های lncRNA

تنظیم رونویسی توسط بکارگیری اصلاح کننده های کروماتین

نتایجی که اظهار شده اند

منابع

چکیده

پیشرفت های صورت گرفته در تکنولوژی ژنومیک در سال های اخیر منجر به کشف شگفت انگیزی شده و ژنوم به مراتب فراگیرتر از قبل مورد بررسی قرار گرفته است. بسیاری از ترانسکریپتوم های تازه کشف شده به نظر می رسد دارای RNA غیر کدکننده ی طویل (lncRNA) یعنی گروه ناهمگنی از رونوشت های غیر قابل تشخیص، هستند. درک عملکرد بیولوژیک این مولکول ها، چالش عمده ای است و در این مقاله ی مروری ما برخی از پیشرفت هایی که تا به امروز صورت گرفته است را مورد بحث قرار می دهیم. یکی از موضوعات مهم زیست شناسی lncRNA به نظر می رسد وجود شبکه ای از تعاملات با مسیرهای میکرو RNA (miRNA) است. نشان داده شده است که lncRNA هم به عنوان یک منبع و هم به عنوان یک تنظیم کننده ی مهاری miRNA عمل می کند. در سطح رونویسی، مدلی در حال ظهور است که به وسیله ی آن lncRNA با اتصال به کروماتین پل هایی را با DNA و پروتئین تشکیل می دهد و به عنوان داربستی برای تغییر کمپلکس های پروتئینی عمل می کند. چنین مکانیسمی می تواند توسط تنظیم حلقه زنی کروماتین، پروموتورها را به تقویت-کننده ها یا ژن های غیر کدکننده ی شبه تقویت کننده متصل کند و همچنین با هدایت کردن هیستون به سوی لوکوس های خاص آنها را اختصاصی می کند.

نتایجی که اظهار شده اند

در این مقاله ی مروری، ما عملکردهای بیولوژیکی بسیار متنوع lncRNA ها را توصیف کرده ایم که منعکس‌کننده ی انعطاف پذیری خود مولکول RNA است. ما یک مدل کلی ارائه دادیم که در آن این عملکردها ممکن است به طور گسترده به دو دسته تقسیم شوند: عملکردهایی که نشان دهنده ی تعامل با شبکه های میکرو RNA به منظور تنظیم بیان ژن در سطح بعد از رونویسی هستند و عملکردهایی که تعامل lncRNA با تقویت کننده ها، پروموتورها و کمپلکس های اصلاح کننده ی کروماتین برای تنظیم بیان ژن در سطح رونویسی را نشان می دهند. برخی از lncRNA ها مانند H19 به نظر می رسد در سطوح مختلف تنظیم ژن عمل می کنند. هنوز مشخص نشده است که آیا این یک پدیده ی کلی است یا خیر. در واقع، باید به این نکته توجه کرد که درک کنونی ما از lncRNA از مطالعات انجام شده بر روی تعداد کمی از lncRNA ها می آید و در حال حاضر مشخص نیست که آیا این گروه از lncRNA ها نماینده ی کل lncRNA ها هستند یا خیر. یکی از چیزهایی که احتمالا به نظر می رسد این است که ما شروع به درک بهتر این مولکول ها می کنیم؛ طبقه بندی خام آنها به ncRNA طویل و کوتاه باید برای منعکس کردن عملکردهای متنوع آنها تغییر کند.

Abstract

Advances in genomics technology over recent years have led to the surprising discovery that the genome is far more pervasively transcribed than was previously appreciated. Much of the newly-discovered transcriptome appears to represent long non-coding RNA (lncRNA), a heterogeneous group of largely uncharacterised transcripts. Understanding the biological function of these molecules represents a major challenge and in this review we discuss some of the progress made to date. One major theme of lncRNA biology seems to be the existence of a network of interactions with microRNA (miRNA) pathways. lncRNA has been shown to act as both a source and an inhibitory regulator of miRNA. At the transcriptional level, a model is emerging whereby lncRNA bridges DNA and protein by binding to chromatin and serving as a scaffold for modifying protein complexes. Such a mechanism can bridge promoters to enhancers or enhancer-like non-coding genes by regulating chromatin looping, as well as conferring specificity on histone modifying complexes by directing them to specific loci.

Concluding remarks

In this review we have described the highly diverse biological functions of lncRNAs, reflecting the versatility of the RNA molecule itself. We have proposed a general model in which these functions may broadly be divided into those representing an interaction with miRNA networks in order to regulate gene expression at the post-transcriptional level and those representing an interaction of lncRNA with enhancers, promoters, and chromatin-modifying complexes to regulate gene expression at the transcriptional level. Some lncRNAs such as H19 appear to act at multiple levels of gene regulation. It remains to be seen whether this is a general phenomenon. Indeed, it should be noted that much of our current understanding of lncRNA comes from studies of a small number of lncRNAs and it is presently unclear whether these are representative of the group as a whole. One thing that seems likely is that as we begin to understand these molecules better, the rather crude classification into long and short ncRNAs will need to be refined to better reflect their diverse functions.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

تنظیم ژن در سطح رونویسی و پسارونویسی به وسیله ی RNA غیر کدکننده طولانی

Transcriptional and Post-transcriptional Gene Regulation by Long Non-coding RNA

میکرو RNA پروتئین های اتصال اندوتلیال و نتیجه بالینی

MicroRNA Regulation of Endothelial Junction Proteins and Clinical Consequence

1- مقدمه

2- پروتئین های اتصال محکم

2-1- Zonula Occludens-1 (ZO-1)/Occludin/Claudin-5

3- پروتئین های اتصال adherens

3-1- VE-Cadherin

3-2- β-Catenin

4-PECAM -1

5- پروتئین های اتصال Adhesion کانونی

5-1- اینتگرین β4

5-2- Paxillin

5-3- کیناز چسبندگی کانونی (FAK ).

6- خلاصه

اتصالات سلولی نقش مهمي در ارتباط ساختاري و ارتباط سيگنال بين سلول ها در بافت هاي مختلف ايفا مي کنند. اگر چه انواع مختلف ساختاری و عملکردی وجود دارد، اتصالات سلولی شامل اتصالات محکم، اتصالات چسبنده، اتصالات چسبندگی کانونی و اتصالات اختصاصی بافت مانند اتصالات PECAM-1 در سلول های اندوتلیال (EC)، دسموزوم ها در سلول های اپیتلیال و همی دسموزوم در EC هستند. اختلال عملکرد و زوال اتصال سلولی نشان-دهنده بیماری های بالینی است. MicroRNA ها (miRNA)، RNA های غیرکدشونده ی تقریبا 20 نوکلئوتیدی هستند که نقش مهمی را در تنظیمات پس از رونویسی برای تقریبا تمام ژن ها ایفا می کنند. miRNA ها بیان ژن پروتئین اتصال را تنظیم کرده و یکپارچگی ساختار اتصال را کنترل می کنند. در مقابل، تنظیم نابه جای miRNA بیان ژن پروتئین اتصال، باعث ایجاد ساختار اتصالی غیر طبیعی و در نتیجه بیماری های مرتبط می شود. اجزای اصلی اتصالات محکم شامل zonulaoccluden-1 (ZO-1)، کلودین-1، کلویدین -5 و اکلودین است. تنظیم ZO-1 توسط miRNA بسیار مورد بررسی قرار گرفته است. ZO-1 و سایر پروتئین های اتصال محکم مانند کلویدین -5 و اکلودین، توسط miR-126، miR-107 و miR21 در مدل های مختلف تنظیم مثبت می شوند. در مقابل، ZO-1، کلویدین -5 و اکلودین توسط miR181a، miR98 و miR150 تنظیم منفی می شوند. تنظیم نابه جای miRNA اتصال محکم با ایسکمی عروق میانی مغز، ترومای مغزی، متاستاز گلیوما و غیره همراه است. اجزای اصلی اتصالات چسبنده شامل VE-کدهرین ، β-کاتنین ، پلاکوگلوبین، P120 و وینکولین است. VE-کدهرین و β-کاتنین توسط miR-9، miR-99b، miR-181a و غیره تنظیم شده است. این تنظیمات به طور مستقیم بر پایداری کمپلکس VE-کدهرین-β – کاتنین و به دنبال آن آنژیوژنز جنین و تومور، رشد عروقی و غیره تأثیر می گذارد. نشان داده شده است که miR-155 و miR-126 تنظیم-کننده PECAM-1 بوده و بر چرخش نوتروفیل و یکپارچگی اتصال EC تاثیر می گذارد. در اتصالات چسبندگی کانونی، اجزای اصلی شامل انتگرین β4، پاکسیلین و کیناز چسبندگی کانونی (FAK) هستند. اینتگرین β4 توسط miR-184، miR-205 و miR-9 تنظیم شده است. پاکسیلین توسط miR-137، miR-145 و miR-218 در مدل های مختلف تنظیم شده است. FAK توسط miR-7، miR-138 و miR-135 تنظیم شده است. عدم تنظیم miRNAs ناشی از عفونت های ویروسی، تومورزایی و غیره است. با تنظیم پس از رونویسی، miRNA ها بیان پروتئین اتصال را در تمام فرآیندهای سلولی دستکاری کرده و به دنبال آن، سرنوشت و گسترش سلولی را تعیین می کند. توضیح این مکانیزم های تنظیمی، به یک روش درمانی جایگزین جدید برای بسیاری از بیماری ها، مانند سرطان ها و بیماری های التهابی تبدیل خواهد شد.

6- خلاصه

پروتئین های اتصال عبارتند از گروه هایی از پروتئین های ساختاری که در فرایندهای مختلف و مهم سلولی، از جمله ارتباط سلولی و ارتباط سیگنال، رشد سلولی و مهاجرت دخیل هستند. تا کنون، مشارکت یکپارچگی اتصالات اندوتلیال در بسیاری از بیماری ها مانند ادم، نفوذ سلول های التهابی و تهاجم سلول های تومور نشان داده شده است. بر این اساس، درک جامع از تنظیم پروتئین اتصالات سلولی برای بررسی عملکرد اتصال و درمان بالینی ضروری است. در میان تمام مکانیسم های تنظیمی بیان پروتئین اتصال، miRNA ها به دلیل ویژگی های ساختاری و عملکردی خود به عنوان اهداف ویژه در نظر گرفته شده اند. در این بررسی، miRNA ها و پروتئین های هدف آنها در اتصالات محکم، اتصالات adherens، اتصالات چسبندگی کانونی و اتصالات PECAM-1 بررسی شد. اگرچه بعضی از روابط تنظیمی پروتین اتصال- miRNA ها در مدل های غیر از اتصالات اندوتلیال مشاهده شده است اما هنوز اهمیت این miRNA ها درک نشده است (جدول 1). علاوه بر این، فنوتیپ های این miRNA های نظارتی روی پروتئین های اتصال هدف نیز ارائه شده است و قطعا به درک بهتر اهمیت این miRNA ها در موارد بالینی کمک می کند.

Cellular junctions play a critical role in structural connection and signal communication between cells in various tissues. Although there are structural and functional varieties, cellular junctions include tight junctions, adherens junctions, focal adhesion junctions, and tissue specific junctions such as PECAM-1 junctions in endothelial cells (EC), desmosomes in epithelial cells, and hemidesmosomes in EC. Cellular junction dysfunction and deterioration are indicative of clinical diseases. MicroRNAs (miRNA) are ∼20 nucleotide, noncoding RNAs that play an important role in posttranscriptional regulation for almost all genes. Unsurprisingly, miRNAs regulate junction protein gene expression and control junction structure integrity. In contrast, abnormal miRNA regulation of junction protein gene expression results in abnormal junction structure, causing related diseases. The major components of tight junctions include zonula occluden-1 (ZO-1), claudin-1, claudin-5, and occludin.The miRNA regulation of ZO-1 has been intensively investigated. ZO-1 and other tight junction proteins such as claudin-5 and occludin were positively regulated by miR-126, miR-107, and miR21 in different models. In contrast, ZO-1, claudin-5, and occludin were negatively regulated by miR181a, miR-98, and miR150. Abnormal tight junction miRNA regulation accompanies cerebral middle artery ischemia, brain trauma, glioma metastasis, and so forth. The major components of adherens junctions include VE-cadherin, ?-catenin, plakoglobin, P120, and vinculin. VE-cadherin and ?-catenin were regulated by miR-9, miR-99b, miR-181a, and so forth. These regulations directly affect VE-cadherin-?-catenin complex stability and further affect embryo and tumor angiogenesis, vascular development, and so forth. miR-155 and miR-126 have been shown to regulate PECAM-1 and affect neutrophil rolling and EC junction integrity. In focal adhesion junctions, the major components are integrin ?4, paxillin, and focal adhesion kinase (FAK). Integrin ?4 has been regulated by miR-184, miR-205, and miR-9. Paxillin has been regulated by miR-137, miR-145, and miR-218 in different models. FAK has been regulated by miR-7, miR-138, and miR-135. Deregulation of miRNAs is caused by viral infections, tumorigenesis, and so forth. By regulation of posttranscription, miRNAs manipulate junction protein expression in all cellular processes and further determine cellular fate and development. Elucidation of these regulatory mechanisms will become a new alternative therapy for many diseases, such as cancers and inflammatory diseases.

6- Summary

Junction proteins are groups of structural proteins involved in various critical cellular processes, including cellular connection and signal communication, cell growth, and migration. So far, endothelial junction integrity has shown to be involved in many diseases, such as edema, inflammatory cell infiltration, and tumor cell invasion. Accordingly, comprehensive understanding of cell junction protein regulation is crucial for both junction function study and clinical therapy. Among all of the regulatory mechanisms of junction protein expression, miRNAs have emerged as particularly promising targets for their structural and functional characteristics. In this review, we systemically reviewed the miRNAs and their targeting proteins of tight junctions, adherens junctions, focal adhesion junctions, and PECAM-1 junctions. Although some miRNAs –junction protein regulatory relationships were observed in models other than endothelial junctions, they still provide insights into understanding the importance of these miRNAs (Table 1). Moreover, the phenotypes of these regulatory miRNAs on targeting junction proteins are also presented and certainly help us better understand the importance of these miRNAs in clinical regards.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

میکرو RNA پروتئین های اتصال اندوتلیال و نتیجه بالینی

MicroRNA Regulation of Endothelial Junction Proteins and Clinical Consequence

بیان و عملکرد میکرو RNA در سرطان پروستات: بررسی بر دانسته های فعلی و فرصت های اکتشاف

MicroRNA expression and function in prostate cancer: a review of current knowledge and opportunities for discovery

مقدمه

پیشرفت و مدیریت سرطان پروستات

پیدایش miRNA و PCA

بیان miRNA در PCA انسان

مشخصات بیان ژن miRNA در بافت سرطان پروستات

تشخیص بیان نابجای miRNA در مایعات بدن

miRNA گردشی

میکرو RNA اگزومال

کارکرد miRNA ها در پیشرفت سرطان پروستات

GSTP1

CDKN1B/p27

MYC

همجوشی ژن ETS

PTEN

BCL-2

AR

میکرو RNA ها (miRNA) RNA های غیر کدکننده حفاظت شده محسوب می شوند که به طور گسترده بیان ژن را از طریق خاموشی پسارونویسی از ژن های کدکننده تنظیم می کنند. بیان همراه با اختلال در تنظیم miRNA در سرطان پروستات و سرطان های دیگر، بیانگر نقش آن ها در بیولوژی سرطان می باشد. افزون بر این، مطالعات کاربردی از نقش آفرینی miRNA ها در چندین مسیر کلیدی در شروع و پیشرفت سرطان حمایت می کنند. تجزیه و تحلیل های تطبیقی بیان ژن miRNA بین بافت های بدخیم و خوش خیم پروستات، افراد سالم و بیماران مبتلا به سرطان پروستات (PCa)، و نیز بیماری های کمتر تهاجمی در مقابل بیماری های تهاجمی تر نشان می دهد که miRNA ها می توانند نشانگرهای زیستی تشخیصی یا پیش آگهی آتی در بافت تومور، خون و یا ادرار باشند. به علاوه، miRNA ها می توانند درمان و و یا اهداف درمانی آتی باشند. در این مطالعه، ما به بررسی miRNA هایی می پردازیم که اغلب مشاهده می شود در تجزیه و تحلیل بیان ژن PCa تنظیم زدایی شده اند، هم چنین نقش آفرینی بالقوه این miRNA ها را در مسیرهای مهم شروع و پیشرفت PCa بررسی می نماییم.

یکی از مهم ترین مسیرهای مورد مطالعه در پیشرفت PCa و مقاومت در برابر درمان مسیر سیگنال دهی AR است. بیان و فعالیت AR نابجا را می توان به مکانیزم های متعدد ژنتیکی، غدد درون ریز و مولکولی نسبت داد. افزون بر این، چندین miRNA به عنوان تنظیم کننده مستقیم بیان و یا فعالیت AR شناسایی شدند. این miRNA عبارتند از: miR-135b، miR-34c، miR-488*، miR-31، miR-203/205، let-7 و غیره. به همین ترتیب بیان miRNA را می توان مستقیماً با فعالیت رونویسی AR تنظیم نمود. مشخص گردیده چندین miRNA از جمله: miR-21 و miR-32 که معمولاً بیش از حد بیان می شوند (جدول 1)، مستقیماً توسط AR در سطح رونویسی تنظیم می شوند. خصوصیات بیشتر miRNA هدف گیرنده AR و miRNA هدف گیری شده توسط AR، و همچنین تنظیم متابولیسم هورمون با واسطه miRNA، کوفاکتورهای AR، و یا مکانیسم های اتصال AR نابجا می تواند نقش های دیگری را برای miRNA ها در فعالیت های AR نابجا در PCa آشکار نماید.

MicroRNAs (miRNAs) are well‑conserved noncoding RNAs that broadly regulate gene expression through posttranscriptional silencing of coding genes. Dysregulated miRNA expression in prostate and other cancers implicates their role in cancer biology. Moreover, functional studies provide support for the contribution of miRNAs to several key pathways in cancer initiation and progression. Comparative analyses of miRNA gene expression between malignant and nonmalignant prostate tissues, healthy controls and prostate cancer (PCa) patients, as well as less aggressive versus more aggressive disease indicate that miRNAs may be future diagnostic or prognostic biomarkers in tumor tissue, blood, or urine. Further, miRNAs may be future therapeutics or therapeutic targets. In this review, we examine the miRNAs most commonly observed to be de‑regulated in PCa gene expression analyses and review the potential contribution of these miRNAs to important pathways in PCa initiation and progression.

AR

One of the most studied pathways in PCa progression and therapeutic resistance is the AR signaling pathway. Aberrant AR expression and activity can be attributed to numerous genetic, endocrine, and molecular mechanisms.98,99 In addition, several miRNAs have been identified as direct regulators of AR expression or AR activity. These include miR-135b, miR-34c, miR-488*, miR-31, miR-203/205, let-7, and others.100–103 Likewise, the expression of miRNAs can be directly regulated by AR transcriptional activity. Several miRNAs, including the commonly over-expressed miR-21 and miR-32 (Table 1), have been shown to be directly regulated by AR at the transcriptional level.35,104 Further characterization of AR-targeting and AR-targeted miRNAs, as well as miRNA-mediated regulation of hormone metabolism, AR cofactors, or mechanisms of aberrant AR splicing, may reveal additional roles for miRNAs in aberrant AR activity in PCa.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

بیان و عملکرد میکرو RNA در سرطان پروستات: بررسی بر دانسته های فعلی و فرصت های اکتشاف

MicroRNA expression and function in prostate cancer: a review of current knowledge and opportunities for discovery

MicroRNA ها در سرطان پستان: آنکوژن و سرکوبگرهای تومور با پتانسیل بالینی

MicroRNAs in breast cancer: oncogene and tumor suppressors with clinical potential

چکیده

مقدمه

1- microRNA های انکوژنی در سرطان پستان

1-1- miR-21

1-2- miR-155

1-3- miR-182

1-4- miR-10b

1-5- miR-27a

1-6- miR-9

3-میکرو RNA های سرکوب کننده تومور در سرطان سینه

3.1 خانواده let-7

miR-145

3.3 خانواده miR-200

miR-205

miR-335

miR-19a

سایر MicroRNA های مرتبط با سرطان پستان

MicroRNA ها به عنوان نشانگرهای احتمالی برای تشخیص و پیش آگهی سرطان پستان

تجزیه و تحلیل چشم انداز و چالش های درمان هدفمند microRNA در سرطان سینه

نتیجه گیری

چکیده

MicroRNAs (miRs) مولکول های RNA کوچک تک رشته ای هستند که به عنوان تنظیم کننده های اصلی منفی مدولاسیون پس از رونویسی تقریبا در تمام فرآیندهای بیولوژیکی عمل می کنند. بیان غیرعادی microRNAs در انواع مختلف سرطان ها از جمله سرطان پستان مشاهده شده است. تلاش های زیادی برای شناسایی ارتباط بین پروفایل های بیان microRNA و سرطان پستان، به منظور درک نقش عملکردی و مکانیزم مولکولی microRNA های با بیان نابه جا انجام شده است. با پیشرفت تحقیقات، “میکرو RNA های انکوژنی” و “میکرو RNA های سرکوب کننده تومور” بسیار مورد توجه قرار گرفته اند. پتانسیل microRNA های کاندید از هر دو منبع بین سلولی (بافت) و خارج سلولی (سرم) برای تشخیص و پیش آگهی بالینی نشان داده شده است و درمان هایی که شامل میکرو RNA هستند، اثرات درمانی جالب توجهی را در مدل های بیماری سرطان ارائه داده اند. در این مقاله، پیشرفت های جدیدی از مطالعات اخیر در مورد microRNAs در یکی از شایع ترین سرطان ها، سرطان پستان و به ویژه نقش خاص microRNA ها برجسته شده است. همچنین ارزش بالقوه این microRNA ها به عنوان نشانگرهای تشخیصی و پیش آگهی ارزیابی شده و در مورد امکان توسعه درمان های مبتنی بر MicroRNA بحث می شود.

نتیجه گیری

در دهه های اخیر تلاش های بیشتری برای کشف مکانیسم های مولکولی درگیر در سرطان سینه صورت گرفته است. نتایج حاصل از این کار، نقش حیاتی ایفا شده از طریق اختلال در تنظیم microRNA های خاص در پیشرفت سرطان پستان را تایید می کند. مکانیسم های مولکولی فرآیند پاتولوژیکی انجام شده توسط microRNA ها به خوبی نشان داده شده اند. بر اساس جزئیات بحض شده در بالا، microRNA ها پتانسیل بسیار بالایی برای تشخیص بالینی و پیش آگهی دارند. تعریف شبکه عملکردی که microRNA را به اهداف آن ها متصل می کند، در کاربرد آن ها به عنوان یک هدف درمانی مشارکت دارد. اگر چه امکان استفاده از microRNA ها در درمان-های بالینی وجود دارد، اما برخی از مسائل گیج کننده هنوز مورد توجه قرار گرفته اند. به عنوان مثال، از بین microRNA های متعدد deregulate شده در سرطان پستان، مشخص نیست که کدامیک بهترین نمونه برای نشان دادن هر مرحله از سرطان هستند. ما نمی دانیم که آیا سطوح بالای microRNA در سرم بیماران مبتلا به سرطان پستان از تومور آزاد می شوند و عملکردهای اصلی آنها چیست. microRNA های انفرادی می توانند چند ژن را هدف قرار دهند و mRNA نیز ممکن است به microRNA های مختلف متصل شود، بنابراین این امکان وجود دارد که یک microRNA بتواند در حوادث مختلف در پیشرفت سرطان و نموی بافت طبیعی و ایجادعدم اطمینان در درمان مبتنی بر microRNA مشارکت داشته باشد. در آینده، مشکلات زیربنایی مانند نحوه استفاده از microRNA ها به عنوان نشانگرهای تشخیص و پیش آگهی و نحوه استفاده از درمان مبتنی بر miRNA در درمانگاه ها برای درمان سرطان های انسانی ممکن است بزرگترین چالش باشد که نیازمند حل شدن است.

Abstract

MicroRNAs (miRs) are small single-stranded RNA molecules, which function as key negative regulators of post-transcriptional modulation in almost all biological processes. Abnormal expression of microRNAs has been observed in various types of cancer including breast cancer. Great efforts have been made to identify an association between microRNA expression profiles and breast cancer, and to understand the functional role and molecular mechanism of aberrant-expressed microRNAs. As research progressed, ‘oncogenic microRNAs’ and ‘tumor suppressive microRNAs’ became a focus of interest. The potential of candidate microRNAs from both intercellular (tissue) and extracellular (serum) sources for clinical diagnosis and prognosis was revealed, and treatments involving microRNA achieved some amazing curative effects in cancer disease models. In this review, advances from the most recent studies of microRNAs in one of the most common cancers, breast cancer, are highlighted, especially the functions of specifically selected microRNAs. We also assess the potential value of these microRNAs as diagnostic and prognostic markers, and discuss the possible development of microRNA-based therapies.

7- Conclusions

In recent decades, increasing efforts have been made to elucidate the molecular mechanisms involved in breast cancer. The results from this work support the crucial role played by dysregulation of specific microRNAs in breast cancer progression. The molecular mechanisms underlying the pathological process mediated by microRNAs have largely been demonstrated. Based on the details discussed above, microRNAs have tremendous potential for clinical diagnosis and prognosis. Defining the functional network connecting microRNAs and their targets will contribute to their usefulness as a therapeutic target. Although there are infinite possibilities for using microRNAs in clinical treatments, some puzzling issues remain to be addressed. For instance, among the numerous deregulated microRNAs in breast cancer, we do not know which is the most representative for each cancer stage. We do not know whether the microRNAs found at high levels in the serum of breast cancer patients are released from the tumor, and what are their major functions. Single microRNAs could target multi-genes, and mRNA might also bind to different microRNAs, so it is possible that one microRNA could participate in various events in both cancer progression and normal tissue development, creating uncertainty in microRNAbased therapy. In the future, under-explored problems such as how to use microRNAs as markers for diagnosis and prognosis, and how to apply miRNA-based therapy in clinics to treat human cancers, may be the biggest challenges to be solved.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

MicroRNA ها در سرطان پستان: آنکوژن و سرکوبگرهای تومور با پتانسیل بالینی

MicroRNAs in breast cancer: oncogene and tumor suppressors with clinical potential

تنظیمات اپی ژنتیک mRNAs و miRNAs به وسیله غذاداروها

Epigenetic Regulations of mRNAs and miRNAs by Nutraceuticals

چکیده

14-1- پیشگفتار

14-2- تنظیمات اپی ژنتیک mRNAها در سرطان‌ها

14-3- تنظیمات اپی ژنتیک بیان miRNA در سرطان‌ها

14-4- تنظیمات اپی ژنتیک mRNAها و miRNAها در غذاداروها

14-5- نتیجه‌گیری‌ها و چشم‌اند

منابع

چکیده

هر دوی تغییرات ژنتیکی و تنظیمات اپی ژنتیک ژن ها می‌توانند منجر به رشد سرطان‌های انسانی شوند. با این حال، مطالعات اخیر نشان داده‌اند که تغییرات ژنتیکی به طور قابل توجهی نه تنها منجر به توسعه سرطان می‌شوند بلکه همچنین مسئول پیشرفت سرطان به بیماری متاستاتیک هستند. تنظیمات اپی ژنتیک ژن‌های خاص در سلول‌های سرطانی انسان شامل متیلاسیون DNA، استیلاسیون، تغییر هیستون، بازسازی سلول‌های نوکلئوزی، و تنظیمات RNA بدون کدگذاری کوچک شامل تنظیمات میکرو-RNAها (miRANAs) هستند. در میان بسیاری از تنظیمات اپی ژنتیک، متیلاسیون DNA، شایع‌ترین رویداد است و به طور گسترده‌ای برای شناخت مکانیسم‌های تنظیمات اپی ژنتیک ژن‌ها مورد مطالعه قرار گرفته است. هایپرمتیلاسیون DNA در دنباله های پروموتر ژن سرکوب کننده تومور یا miRNAs سرکوبگر رخ می‌دهد که منجر به کاهش تنظیمات در بیان miRNAs یا mRNAs سرکوبگر تومور در توسعه و پیشرفت سرطان‌های مختلف می‌شود. جالب توجه است که مطالعات اخیر نشان داده‌اند چند عامل طبیعی غیر سمی شناخته شده به عنوان غذادارو، شامل ایزوفلاون، کوکومین، (-)-اپیگالوستاچین-3-گالت، رسوراترول، ایندول-3-کاربینول، 3,3’-دی ایندولیل متان، و لیکوپین می‌توانند DNA را در محل‌های هایپرمتیلاسیون خود، متیل‌زدایی کنند یا هیسون را مدولاسیون کنند، که این‌ها نشان دهنده نقش‌های بالقوه آن‌ها در تنظیمات اپی ژنتیک mRNAs یا miRNAs هستند. این تنظیمات اپی ژنتیک mRNAs و miRNAs می‌توانند یکی از مکانیسم‌های مولکولی باشند که غذاداروها با استفاده از آن‌ها پیشرفت سرطان و عوامل سرطان‌زا را مهار می‌کنند، و بنابراین، غذاداروها یا مشابهات ترکیبی آن‌ها می‌توانند به عنوان عوامل متیل‌زدای جدید برای درمان بدخیمی‌های انسان عمل کنند.

14-5- نتیجه‌گیری‌ها و چشم‌اندازها

شواهد فزاینده نشان می‌دهند که تنظیمات اپی ژنتیک mRNAs و miRNAs توسط متیلاسیون DNA و تطبیق هیستون دارای نقش‌های مهمی در توسعه و پیشرفت سرطان هستند؛ بنابراین، هدف‌گذاری روی به هم ریختن تنظیمات اپی ژنتیک در سرطان‌ها رویکردی کلیدی و موثر برای مبارزه بر علیه سرطان‌ها است. چندین داروی اپی ژنتیک و مهار کننده HDAC ترکیب شده و در آزمایش‌های اپی ژنتیک برای بیان مجدد ژن‌های سرکوبگر تومور برش داده شده به صورت غیر نرمال مورد استفاده قرار گرفته‌اند. با این حال، عوارض جانبی مضر عوامل متیلاسیون‌زدا و مهار کننده‌های دی استیلاز هیستون، کاربرد گسترده‌تر این عوامل برای استقبال از اثرات سودمند آن‌ها را محدود می‌سازند. بنابراین، استفاده از غذاداروهای غیر سمی، شامل ایزوفلاون، کورکومین، EGCG، رسوراترول، I3C، DIM، و لیکوپین برای متیل‌زدایی توالی‌های DNA یا مهار HDACs می‌تواند به لحاظ اپی ژنتیک، تنظیمات بیان mRNAs و miRNAs را بهم ریزد.

Abstract

Both genetic alterations and epigenetic regulations of genes could lead to the development of human cancers. However, recent studies have shown that epigenetic alteration contributes signifi cantly not only to the development of cancer but also responsible for the progression of cancer to metastatic disease. The epigenetic regulations of specifi c genes in human cancer cells include DNA methylation, acetylation, histone modifi cation, nucleosome remodeling, and small non-coding RNA regulation including the regulation of microRNAs (miRNAs). Among many epigenetic regulations, DNA methylation is the most common event and has been well studied for understanding the mechanisms of epigenetic regulation of genes. The DNA hypermethylation occurs in the promoter sequences of tumor suppressor gene or tumor suppressive miRNAs leading to the down-regulation in the expression of tumor suppressor mRNAs or miRNAs, resulting in the development and progression of various cancers. Interestingly, recent studies have shown that several non- toxic natural agents known as nutraceuticals including isofl avone, curcumin, (−)-epigallocatechin-3-gallate, resveratrol, indole-3-carbinol, 3,3′-diindolylmethane, and lycopene could demethylate DNA at their hypermethylation sites or modulate histone, demonstrating their potential roles in the epigenetic regulation of mRNAs and miRNAs. These epigenetic regulations of mRNAs and miRNAs could be one of the molecular mechanisms by which nutraceuticals inhibit carcinogenesis and cancer progression, and thus either nutraceuticals or their synthetic analogs could serve as novel demethylating agents for the treatment of human malignancies.

14-5- Conclusions and Perspectives

Mounting evidence suggests that epigenetic regulations of mRNAs and miRNAs by DNA methylation and histone modifi cation play important roles in cancer development and progression; therefore, targeting the epigenetic deregulations in cancers is a key and effective approach to fi ght against cancers. Several epigenetic drugs or HDAC inhibitors have been synthesized and used in epigenetic therapy trials to re- express abnormally silenced tumor suppressor genes. However, the adverse side- effects of the demethylating agents and histone deacetylase inhibitors limit the broader application of these agents to appreciate their benefi cial effects. Therefore, using non-toxic nutraceuticals including isofl avone, curcumin, EGCG, resveratrol, I3C, DIM, and lycopene to demethylate DNA sequences or inhibit HDACs could epigenetically deregulate the expression of tumor suppressive mRNAs and miRNAs.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

تنظیمات اپی ژنتیک mRNAs و miRNAs به وسیله غذاداروها

Epigenetic Regulations of mRNAs and miRNAs by Nutraceuticals