دانلود ترجمه مقاله درک ساختار گیرنده هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (Bioscientifica 1997) (ترجمه ویژه – طلایی ⭐️⭐️⭐️)

پیشرفت در درک ساختار گیرنده هورمون آزاد کننده گنادوتروپین و تعامل لیگاند

Advances in understanding gonadotrophin-releasing hormone receptor structure and ligand interactions

1- ارتباط ساختار-فعالیت لیگاندهای GnRH
2- ساختار گیرنده GnRH
3- توالی آمینو اسید Deduced
4- ویژگی های غیر معمول توالی گیرنده GnRH
5- اصلاح پس از رونویسی: گلیکوزیلاسیون
6- مدل های گیرنده های جفت شده با پروتئین G و ساختار سوم گیرنده GnRH
7- مدل های نظری فعال سازی گیرنده
8- مدل های ساختار سوم گیرنده
9- اهمیت پل Cys حفاظت شده
10- دومین اتصال به ليگاند
11- دومین اتصال به آگونیست
12- دومین اتصال دهنده آنتاگونیست
13- نتیجه گیری

هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH)، تنظیم کننده مرکزی سیستم تولیدمثل است و آنالوگ های آن به طور گسترده در درمان بیماری های مختلف استفاده می شوند. گیرنده GnRH یک عضو از خانواده بزرگ گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) است که دارای هفت دومین تراغشایی است. شناخت این گیرنده ها به توسعه مدل های مولکولی گیرنده GnRH کمک کرده و امکان پیش بینی پیکربندی سه بعدی و نحوه اتصال GnRH به گیرنده ی آن و فعال شدن گیرنده را فراهم می کند. مقایسه با سایر GPCRها، نشان داد که Lys121 در دومین تراغشایی سوم نقش مهمی در اتصال آگونیست دارد. تاریخچه مطالعات فعالیت-ساختار GnRH منجر به شناسایی یک باقیمانده اسیدی در حلقه سوم خارج سلولی گیرنده شده است که برای اتصال GnRH پستانداران مورد نیاز است، در حالی که آنالوگ های سنتزی GnRH نشان داده اند که Asn102 در حلقه دوم خارج سلولی ممکن است با انتهای کربوکسی GnRH در تعامل باشد. این باقیمانده ها هم اکنون می توانند در مدل های گیرنده که برای طراحی آنالوگ های غیر پپتیدی GnRH دهانی برای پیشگیری و درمان انواع اختلالات تولید مثلی استفاده می-شوند، گنجانده شوند.

نتیجه گیری

کلونینگ گیرنده GnRH اطلاعاتی را در مورد ساختار اولیه گیرنده ارائه کرده و ثابت می کند که متعلق به خانواده GPCR است. همچنین توضیحاتی را در مورد روابط ساختاری-فعالیتی GnRH از نظر گیرنده آن ارائه می دهد. عدم آگاهی از ساختار سه بعدی گیرنده، درک بیشتر از برهمکنش های آن با آنالوگ های شناخته شده GnRH و توسعه آنالوگ های جدید را محدود کرده است. روش های ترکیبی با استفاده از مدل سازی مولکولی بر اساس مقایسه با سایر GPCR ها و زیست شناسی مولکولی و فارماکولوژی تجربی برای ایجاد یک مدل سه بعدی برای گیرنده GnRH مورد استفاده قرار می گیرند. این مدل در حال تکامل، برای کشف نحوه ارتباط GnRH با گیرنده مورد استفاده قرار می گیرد. بررسی تغییرات هماهنگ طی تکامل هر دو لیگاند GnRH و گیرنده آن، بینش بیشتری را نسبت به ساختار گیرنده و محل اتصال لیگاند فراهم می کند. درک ساختار گیرنده، یک مدل مفید از محل اتصال لیگاند را فراهم خواهد کرد که در آن آنالوگ های غيرقطبی خوراکی GnRH طراحی می شود که ممکن است مبنایی را برای نسل جديدی از ضد بارداری های غیر استروئیدی برای مردان و زنان فراهم کند.

Gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) is the central regulator of the reproductive system and its analogues are used widely in the treatment of diverse diseases. The GnRH receptor is a member of the large family of G-protein-coupled receptors (GPCRs) which have seven transmembrane domains. Knowledge of these receptors has assisted the development of molecular models of the GnRH receptor that allow prediction of its threedimensional configuration and the way GnRH binds and activates its receptor. Comparison with other GPCRs led to the discovery that Lys121, in the third transmembrane domain, has a role in agonist binding. The history of GnRH structure–activity studies has allowed the identification of an acidic residue in the third extracellular loop of the receptor that is required for binding of mammalian GnRH, while synthetic GnRH analogues have showed that Asn102, in the second extracellular loop, may interact with the carboxy-terminus of GnRH. These residues can now be incorporated into the receptor models that are being used to design orally active non-peptide GnRH analogues for contraception and treatment of a variety of reproductive disorders.

Concluding remarks

The cloning of the GnRH receptor has provided information on the primary structure of the receptor and has confirmed the expectation that it belongs to the GPCR family. It provides some explanation for the structure–activity relationships of GnRH in terms of its receptor. Lack of knowledge of the threedimensional structure of the receptor limits further understanding of its interactions with known GnRH analogues and the development of new analogues. Combined approaches using molecular modelling based on comparison with other GPCRs and experimental molecular biology and pharmacology are being used to develop a three-dimensional model of the GnRH receptor. This evolving model is being used to explore the way in which GnRH interacts with the receptor. Examination of the coordinated changes during the evolution of both the GnRH ligand and its receptor will provide further insight into receptor structure and the ligand-binding site. The emerging understanding of receptor structure will provide a useful model of the ligand binding site on which to design orally active nonpeptide GnRH analogues which may form the basis of a new generation of non-steroidal contraceptives with application in both men and women.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

پیشرفت در درک ساختار گیرنده هورمون آزاد کننده گنادوتروپین و تعامل لیگاند

Advances in understanding gonadotrophin-releasing hormone receptor structure and ligand interactions