دانلود ترجمه مقاله دگرگونی های ژن های متابولیک و متابولیت ها در سرطان – الزویر ۲۰۱۲

دگرگونی های ژن های متابولیک و متابولیت ها در سرطان

Alterations of Metabolic Genes and Metabolites in Cancer

چکیده
مقدمه
۱- ژن های سرطانی کلاسیک به طور مستقیم آنزیم های متابولیک را تنظیم می کنند
۱-۱- فعالسازی رشد تومور از مسیرKRAS ، جذب گلوکز و GLUT1 را افزایش می دهد-
۱-۲- Myc و HIF باعث فعالسازی بیان ژن LDH-A می شوند
۱-۳- Myc باعث فعالسازی ژن GLS1 می شود و افزایش glutaminolysis را حفظ می کند
۱-۴- p53، بیان ژن¬های GLS2 و TIGAR را در پاسخ به تنش¬های اکسیداتیو فعال می کند
۱-۵- Myc، پیرایش جایگزین PKM2 را ترویج می دهد
۲- هشت ژن کد کننده متابولیک برای چهار آنزیم متابولیک در سرطان های انسانی جهش می یابند
۲-۱- از دست دادن جهش های تابع، هر پنج زیرواحد SDH را در سرطان هدف قرار می دهند و در یک الگوی متقابلاً منحصر به فرد رخ می دهد
۲-۲- افت جهش های وظیفه با هدف قرار دادن ژن FH در نوع متفاوتی از تومورها یافت می شوند
۲-۳- IDH1 و IDH2 غالبا در سرطان انسان جهش یافته می شوند
۲-۴- جهش های IDH1 و IDH2 دارای شش ویژگی بیوشیمیایی و بالینی منحصر به فرد است
۳- جهش ها در ژن های FH، SDH و IDH، عملکرد α-KG و مهار dioxygenases وابسته به α-KG را مختل می کند
۳-۱- HIF-1α، یک لایه از hydroxylases prolyl α-KG-وابسته (PHDs)، در سلول های FH و SDH جهش یافته بالا
۳-۲- ۲ جهش هایIDH1 نمایشگر عملکرد افت و بهره همزمان در تولید α- KG و ۲-hydroxyglutarate (2-HG) است-
۳-۳- ۲-HG یک مهار کننده رقابتی α-وابسته به KG dioxygenases که شامل هر دو هیستون و دی میتلاز DNA می شود
۳-۴- شواهد ژنتیکی از هیدروکسیلازهای TET DNA به عنوان یک هدف پاتولوژیک ۲-HG پشتیبانی می نمایند
۳-۵- آیا فومارات و سوکسینات می توانند به عنوان آنتاگونیست α-KG برای تنظیم منفی دیگر dioxygenases وابسته به α-KG علاوه بر PHD نیز عمل کنند یا خیر؟
۳-۶- تجمع فومارات در سلول های دارای کمبود FH باعث succination نابجا از پروتئین های بسیار، از جمله تنظیم کننده های آنتی اکسیدان، KEAP1 می شود-
نتیجه
منابع

چکیده

تنظیم متابولیک تغییریافته برای مدت طولانی در سرطان انسان مشاهده شده است و به طور گسترده در درمانگاه ها برای تشخیص تومور استفاده شده است. دو یافته اخیر- تنظیم مستقیم آنزیم های متابولیک از طریق ژن های سرطانی که غالباً جهش یافته اند و جهش های غالب چندین آنزیم متابولیک در سرطان- علاقه به متابولیسم سرطان را بیشتر کرده است. مشخص شده است که سطوح های غیرنرمال چندین متابولیت، بواسطه حمایت از نقش سببی آنزیم های متابولیک تغییریافته در تومورزایی، نقشی مستقیم در گسترش سرطان ایفاء می کنند. تغییر ژن های متابولیک و متابولیت ها، نه تنها نشانگرهای زیستی جدیدی برای تشخیص و پیش بینی سرطان، بلکه همچنین اهداف جدید بالقوه ای را برای درمان سرطان ارائه می کنند.

نتیجه

در طول دهه گذشته، به واسطه کشف مقررات مستقیم آنزیم های متابولیک توسط ژن های جهش یافته سرطان کلاسیک غالب و بیشتر توسط کشف جهش تومور با هدف قرار دادن آنزیم های متابولیک انسان، ما شاهد ظهور مجدد علاقه به مطالعه متابولیسم تومور بوده ایم. یکی از جنبه های منحصر به فرد که مقررات متابولیسم از دیگر مسیرهای نظارتی سلولی را متمایز می کند که معمولا شامل مقررات در سطح بیان ژن و عملکرد پروتئین می شود، این است که سطوح متابولیت ها صرفا محصول فعالیت آنزیم های متابولیک نیستند، بلکه می توانند نقش نظارتی را برای آنزیم های دیگر بازی کنند. مطالعه سه انکومتابولیت ها فرضی که در بالا (۲-HG، سوکسینات، و فومارات) بحث شد، به ما آموخت که دسترسی به این متابولیت ها در تنظیم فعالیت سلول می تواند فراتر از آنزیم های متابولیک به تعداد بالقوه زیادی از dioxygenases وابسته به α-KG گسترش یابد که فرآیندهای سلولی متنوع از رونویسی ال اصلاح پس از انتقال را کنترل می نماید. مانند انکوژنهای کلاسیک، دو تا از این سه متابولیت، سوکسینات و فومارات، عملکرد فیزیولوژیکی مهم برای متابولیسم سلول های طبیعی را انجام می دهند و تنها زمانی انکوژنیک می شوند که مقدار انباشته شده آنها در سطوح غیر طبیعی بالا باشد. پیشرفت سریعی در توسعه فن آوری مبتنی بر طیف سنجی جرم برای تشخیص سریع و دقیق مقدار متابولیت در زمینه متابولومیکی (metabolomics) صورت گرفته است. کشف تولید ۲-HG توسط IDH جهش یافته، مثال بسیار خوبی برای نشان دادن نوید این تکنولوژی جدید است. ما می توانیم پیش بینی نماییم که این تحولات فن آوری به طور قابل توجهی تلاش ها برای تعیین چگونگی تغییر سطح متابولیت های در پاسخ استرس فیزیولوژیک، مانند محرومیت از مواد مغذی و استرس اکسیداتیو، و همچنین در طول توسعه تومور تغییر را تسهیل میکنند.

Abstract

Altered metabolic regulation has long been observed in human cancer and broadly used in the clinic for tumor detection. Two recent findings—the direct regulation of metabolic enzymes by frequently mutated cancer genes and frequent mutations of several metabolic enzymes themselves in cancer—have renewed interest in cancer metabolism. Supporting a causative role of altered metabolic enzymes in tumorigenesis, abnormal levels of several metabolites have been found to play a direct role in cancer development. The alteration of metabolic genes and metabolites offer not only new biomarkers for diagnosis and prognosis, but also potential new targets for cancer therapy.

Conclusion

Over the past decade, we have seen a resurgence of interest in the study of tumor metabolism inspired in part by the discovery of the direct regulation of metabolic enzymes by frequently mutated classical cancer genes, and more immediately by the discovery of tumor mutations targeting human metabolic enzymes. One unique aspect that differentiates metabolic regulation from other cellular regulatory pathways which commonly involve regulation at the level of gene expression and protein function, is that levels of metabolites are not merely the product of metabolic enzyme activity, but can also play regulatory roles to other enzymes. The study of three putative oncometabolites as discussed above (2-HG, succinate, and fumarate) has taught us that the reach of these metabolites in the regulation of cell activity can extend beyond metabolic enzymes to a potentially large number of α-KG dependent dioxygenases which control diverse cellular processes from transcription to posttranslational modification. Like classical oncogenes, two of these three metabolites, succinate and fumarate, perform important physiological function for normal cell metabolism and only became oncogenic when their amount accumulated to abnormally high levels. Rapid progress is being made in the development of mass spectrometry based technology for the rapid detection and accurate quantification of metabolites in the field of metabolomics. The discovery of 2-HG production by mutant IDH provides an excellent example to illustrate the promise of this new technology. We can anticipate these technological developments will significantly facilitate attempts to determine how the levels of metabolites are changed both in physiologic stress responses, such as nutrient deprivation and oxidative stress, as well as during tumor development.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

دگرگونی های ژن های متابولیک و متابولیت ها در سرطان

Alterations of Metabolic Genes and Metabolites in Cancer