دانلود ترجمه مقاله حساسیت زدایی در گیرنده های انتهایی جفت شونده همراه پروتئین G (ساینس دایرکت – الزویر 1999) (ترجمه ویژه – طلایی ⭐️⭐️⭐️)

دنباله گیرنده هورمون آزادکننده گنادوتروپین: حساسیت زدایی در گیرنده های انتهایی جفت شونده همراه پروتئین G

The tail of the gonadotrophin-releasing hormone receptor: desensitization at, and distal to, G protein-coupled receptors

چکیده

1- حساسیت زدایی و چرخه GPCRs

2- گیرنده ها و افکتورهای GnRH

3- آیا گیرنده های GnRH تحت حساسیت زدایی سریع همولوگ قرار می‌گیرند؟

4- آیا عدم حساسیت زدایی گیرنده های GnRH پستانداران، نتیجه کمبود محل لازم برای فسفوریلاسیون در دم ترمینال C است؟

5- چه مکانیسم هایی از حساسیت زدایی، دور از گیرنده GnRH اجرا می‌شوند؟

6- خلاصه و دستورالعمل ها

چکیده

در سال‌های اخیر، یک طرح کلی برای حساسیت‌زدایی سریع و چرخه گیرنده‌های جفت شونده با پروتئینG (GPCRs) مطرح شده است. در این طرح، فسفریلاسیون ناشی از آگونیست (اغلب اوقات در دم ترمینال c گیرنده‌ها) موجب ارتباط با b- ارستین می‌شود که نه تنها بازدهی فعال‌سازی پروتئین G را کاهش می‌دهد، بلکه این گیرنده‌های حساسیت‌زدایی شده را برای درونی سازی مورد هدف قرار می‌دهد که پس از آن، ممکن است به صورت پروتئولیتیکی تغییرشکل پیدا کنند یا حساسیت‌زدایی شوند و دوباره به سطح سلول بازگردند. اگرچه مشخص است که تحریک مستمر گنادوتروپهای غده هیپوفیز، با هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH)، موجب حساسیت‌زدایی قابل‌توجه ترشح گنادوتروپین تحریک شده با GnRH می‌شود، اما تشخیص این که گیرنده‌های GnRH در پستانداران دارای دم‌های ترمینال c نیستند، این سؤال را مطرح کرد که آیا حساسیت‌زدایی گیرنده دران نقش دارد یا نه. این بررسی، داده‌هایی را ارائه می‌دهد که نشان می‌دهند گیرنده‌های GnRH در پستانداران که دم کوتاه‌تری دارند، می‌توانند به عنوان حساسیت‌زدایی طبیعی و “جهش‌های” ناکارآمد در درونی سازی در نظر گرفته شوند. این بر خلاف گیرنده‌های GnRH غیر پستاندارانی است که دم دارند و با طرح کلی مطابقت دارند. در غیاب حساسیت‌زدایی گیرنده، مکانیسم‌های پس از گیرنده برای حساسیت‌زدایی تأثیر GnRH از طریق گیرنده‌های GnRH پستانداران، بسیار اهمیت پیدا می‌کند. سرکوب واکنش عادی گیرنده‌های (1,4,5)P3 و متعاقباً حساسیت‌زدایی تأثیرات GnRHبر Ca2 + سیتوزول به عنوان مکانیسم جدیدی برای چنین حساسیت‌زدایی مورد بحث قرار گرفته‌اند. © گروه آموزشی الزیور (سهامی خاص). تمامی حقوق محفوظ است.

6- خلاصه و دستورالعملها

گیرنده‌های GnRH در پستانداران، منحصربفرد هستند. آن‌ها کوچکترین GPCRهای شناخته شده هستند، تنها GPCRهای جفت شده با PLC فاقد دمهای ترمینال C هستند و تنها GPCRهای فعال کننده PLC تحت فسفوریلاسیون و حساسیت‌زدایی ناشی از آگونیست قرار نمی‌گیرند. این ویژگیها بر خلاف سایر گیرنده‌های GnRH در غير پستانداران و در واقع اکثریتGPCR ها از جمله مخمرها می‌باشند. بدین معنی که این گیرنده‌ها مدت خیلی زیادی نیست که تحت یک دوره تدریجی تکامل ملکولی قرار گرفته‌اند (برای مثال پس از جداسازی پرندگان، پستانداران و دوزیستان از مهره داران پیشگونه زمینی) که در طی آن آن‌ها به سادگی یک ویژگی ساختاری ( دم ترمینال C) و عملکردهای وابسته که در کمتر از 99 درصد از GPCRهای شناخته شده حفظ شده بودند، کنار گذاشته شدند. هرچند که اصلاً واضح نیست که چرا این “جهش‌های” ناکارآمد از نظر حساسیت‌زدایی و درونی سازی باید تکامل پیدا کنند، اما آن دارای دو پیامد واضح است. اولاً، Gqa و G11a عمدتاً به عنوان یک انتگراتور ساده از فعالیت عامل تبادل نوکلئوتید گوانین مربوط به خود (گیرنده GnRH) و رگلاتورهای GTPase (PLCو RGS) در گنادوتروپها عمل می‌کنند. از آنجاییکه مکانیسم‌های معین شده برای تنظیم دقیق عامل تبادل به آن مربوط نمی‌شوند ( برای گیرنده‌های GnRH در پستانداران)، دانستن این نکته جالب خواهد بود که برای مثال آیا تنظیم توسط پروتئین‌های RGS، اهمیت فزاینده‌ای پیدا می‌کند یا خیر. ثانیاً، مکانیسم‌های پس از گیرنده باید تحت حساسیت‌زدایی ترشحات گنادوتروپین ناشی از GnRH قرار بگیرند و این ممکن است شامل فروتنظیم گیرنده‌های Ins(1,4,5)P3 باشد. در صورت عدم حساسیت‌زدایی گیرنده ، چنین واکنشهای انطباقی پایین دستی می‌توانند همانطور که توسط میزان غیرعادی و سرعت واکنش نسبت به GnRH نشان داده شده، اهمیت فزاینده‌ای پیدا کنند.

Abstract

In recent years a general scheme for the rapid desensitization and cycling of G protein-coupled receptors (GPCRs) has emerged. In this scheme agonist-induced phosphorylation (most often in the receptors’ C-terminal tail) causes association with β-arrestin which not only reduces the efficiency of G-protein activation, but also targets these desensitized receptors for internalization, after which they may be either proteolytically degraded or resensitized and recycled back to the cell surface. Although sustained stimulation of pituitary gonadotrophs with gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) is known to cause a pronounced desensitization of GnRH-stimulated gonadotrophin secretion, the discovery that mammalian GnRH receptors do not possess C-terminal tails raised the question of whether receptor desensitization is involved. This review outlines data demonstrating that tail-less mammalian GnRH receptors can be considered as natural desensitization and internalization deficient ‘mutants’. This is in stark contrast to non-mammalian GnRH receptors which do possess tails and conform to the general scheme. In the absence of receptor desensitization, post receptor mechanisms take on increasing importance for desensitization of GnRH action via mammalian GnRH receptors. The down regulation of Ins(1,4,5)P3 receptors and consequent desensitization of GnRH effects on cytosolic Ca2+ are discussed as a novel mechanism for such desensitization.

6- Summary and directions

Mammalian GnRH receptors are unique. They are the smallest known GPCRs, the only PLC-coupled GPCRs known to lack C-terminal tails and the only PLC-activating GPCRs known not to undergo agonist-induced phosphorylation and desensitization. These features are in stark contrast to those of the non-mammalian GnRH receptors, and indeed to the vast majority of GPCRs including those of yeast. The implication is that these receptors have undergone a period of dramatically accelerated molecular evolution in the relatively recent past (e.g. after the separation of birds, mammals and amphibians from ancestral terrestrial vertebrates), during which they have simply discarded a structural feature (the C-terminal tail), and associated functions, which have been retained by \99% of known GPCRs. Although it is not at all clear why these desensitization and internalization deficient ‘mutants’ should have evolved, it has two obvious consequences. First, Gqa and G11a act primarily as simple integrators of the activity of their associated guanine nucleotide exchange factor (GnRH receptor) and GTPase regulators (PLC and RGS) in gonadotrophs. Since the established mechanisms for acute regulation of the exchange factor are not pertinent (for mammalian GnRH receptors) it will be fascinating to know whether regulation by RGS proteins, for example, takes on increasing importance. Second, post-receptor mechanisms must underlie desensitization of GnRH-stimulated gonadotrophin secretion and these may well include down-regulation of Ins(1,4,5)P3 receptors. In the absence of receptor desensitization such down-stream adaptive responses may become increasingly important as indicated by the unusual extent and rapidity of the response to GnRH.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

دنباله گیرنده هورمون آزادکننده گنادوتروپین: حساسیت زدایی در گیرنده های انتهایی جفت شونده همراه پروتئین G

The tail of the gonadotrophin-releasing hormone receptor: desensitization at, and distal to, G protein-coupled receptors