دانلود ترجمه مقاله بتا تالاسمی – ۲۰۱۰ NATURE

بتا تالاسمی

Beta-thalassemia

چکیده

مقدمه

ویژگی های بالینی

بتا تالاسمی ماژور

بتا تالاسمی حدوسط

ویژگی های مرتبط با خون

وضعیت حامل بتا تالاسمی

تالاسمی ماژور

تالاسمی حدوسط

ژنتیک مولکولی

بتا تالاسمی

هموگلوبینوپات های بتاتالاسمیکی

نقشه برداری جهش های شبه بتا تالاسمی خارج از کلاستر ژن بتا گلوبین

تشخیص مولکولی بتا تالاسمی

ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ

بتا تالاسمی هموزیگوت

بتا تالاسمی هتروزیگوت

سایر اصلاح کنندگان ژنتیک بالینی

شناسایی حاملین بتا تالاسمی

روش تشخیص حامل

تشخیص مولکولی ژن های اصلاح کننده

غربالگری جمعیت

تشخیص پیش از تولد

مدیریت بالینی

برنامه انتقال

اضافه بار آهن انتقالی

پیگیری

پیوند مغز استخوان

درمان های تحت بررسی

چکیده

بتا تالاسمی ناشی از کاهش (بتا+) یا عدم وجود (بتا۰) سنتز زنجیره های بتاگلوبین تترامر هموگلوبین است. سه وضعیت بالینی و هماتولوژیک افزایش شدت بیماری تشخیص داده شده است، یعنی وضعیت حامل بتاتالاسمی، تالاسمی حدوسط و تالاسمی ماژور. وضعیت حامل بتا تالاسمی که از هتروزیگوتیسم بتا تالاسمی ناشی می شود، علایم بالینی نداشته و با ویژگی های خونی اختصاصی مشخص می شود. تالاسمی ماژور یک کم خونی شدیدتر وابسته به انتقال خون است. تالاسمی حدوسط، یک گروه بالینی و ژنوتیپی بسیار ناهمگن از اختلالات شبه تالاسمی را در بر می گیرد که دامنه شدت آن از وضعیت حامل بدون علامت تا نوع وابسته به انتقال خون است. شدت بالینی بتا تالاسمی، به میزان عدم تعادل بین زنجیره های آلفا و غیرآلفای گلوبین مرتبط است. نقشه های ژنی بتاگلوبین (HBB) در بازوی کوتاه کروموزوم ۱۱، در یک منطقه حاوی ژن دلتا گلوبین، ژن اپسیلون جنینی، ژن جنینی A-گاما و G-گاما و یک ژن کاذب است. بتا تالاسمی در سطح مولکولی ناهمگن است. بیش از ۲۰۰ جهش بیماری زا تا کنون شناسایی شده اند. بیشتر جهش ها، جایگزینی تک نوکلئوتیدی، حذف و یا درج الیگونوکلئوتیدهایی است که منجر به تغییر چارچوب می شوند. به ندرت، بتا تالاسمی ناشی از حذف ژن ناخوشایند است. علاوه بر تنوع فنوتيپ ناشي از ناهمگني آللي در لوکوس بتاگلوبين، فنوتيپ بتاتالاسمي نيز مي تواند با عملكرد نقشه برداری فاكتورهاي ژنتيكي در خارج از خوشه ژني گلوبين اصلاح شود و بر هموگلوبين جنينی تاثیر نگذارد. از بین این عوامل، عواملی که تاکنون مشخص شده اند، عوامل تاثیرگذار بر متابولیسم استخوان، بیلی روبین و آهن هستند. به دلیل بالا بودن تعداد حامل های جهش های HBB در جمعیت های خاص و در دسترس بودن مشاوره ژنتیکی و تشخیص قبل از تولد، غربالگری جمعیت در برخی از جمعیت های در معرض خطر در منطقه مدیترانه ای ادامه دارد. غربالگری جمعیت همراه با مشاوره ژنتیکی، به زوجین در معرض خطر اجازه می دهند که در مورد انتخاب باروری خود تصمیم گیری آگاهانه گرفته و در نتیجه بسیار مفید است. مدیریت بالینی تالاسمی ماژور شامل انتقال خون عادی گلبول قرمز با طول عمر بالا و درمان با کلاته کردن آهن برای حذف آهن بیش از حد معرفی شده در انتقال است. در حال حاضر، تنها درمان قطعی، پیوند مغز استخوان است. درمان های تحت بررسی، شامل القاء هموگلوبین جنینی با ترکیبات دارویی و ژن درمانی سلول های بنیادی است.

درمان های تحت بررسی
استراتژی های chelation جدید، از جمله درمان ترکیبی یا جایگزین با chelator های موجود، تحت بررسی است. القاء سنتز HbF می تواند از طریق بهبود عدم تعادل بین زنجیره های آلفا/ غیر آلفا گلوبین، شدت بتا تالاسمی را کاهش دهد. برخی از این ترکیبات دارویی از جمله ۵-آزاسایتیدین، دسیتابین و مشتقات بوتیرات، نتایج ناامید کننده ای در آزمایش های بالینی داشته است. این عوامل از طریق مکانیسم های متفاوت که تاکنون شبه خوبی مشخص نشده اند، HbF را القا می کنند. توانایی آن ها در مدیریت سندرم های بتا تالاسمیهنوز مورد بررسی است.
مطالعات در مورد BCLJ 1 مسیر گسترش درمان مبتنی بر تنظیم پایین این ژن را هموار می کند که ممکن است باعث افزایش مقدار HbF و در نتیجه بهبود شدت بالینی بیماری شود. با یافته هایی در مورد ارتباط مقادیر پایین cMYB (یکی از نقشه های زن روی ۶q23) و مقادیر بالای HbF، یک روش درمانی جدید امکان پذیر شده است.
اثربخشی درمان هیدروکسی اوره در افراد مبتلا به تالاسمی هنوز نامشخص است. هیدروکسی اوره در افراد مبتلا به تالاسمی حدوسط برای کاهش توده خارج از مغز استخوان، افزایش سطح هموگلوبین و در برخی موارد، به منظور بهبود زخم های پا استفاده می شود. یک پاسخ خوب مرتبط با چندشکلی ویژه در کلاستر بتا گلوبین (به عنوان مثال، C به T در -۱۵۸ G-gamma) در افراد وابسته به انتقال گزارش شده است. اگرچه پژوهش های کنترل شده و تصادفی برای ایجاد نقش هیدورکسی اوره در مدیریت علائم بتاتالاسمی ضروری هستند.

Abstract

Beta-thalassemia is caused by the reduced (beta
) or absent (beta0 ) synthesis of the beta globin chains of the hemoglobin tetramer. Three clinical and hematological conditions of increasing severity are recognized, i.e., the beta-thalassemia carrier state, thalassemia intermedia, and thalassemia major. The beta-thalassemia carrier state, which results from heterozygosity for beta-thalassemia, is clinically asymptomatic and is defined by specific hematological features. Thalassemia major is a severe transfusion-dependent anemia. Thalassemia intermedia comprehend a clinically and genotypically very heterogeneous group of thalassemia-like disorders, ranging in severity from the asymptomatic carrier state to the severe transfusion-dependent type. The clinical severity of beta-thalassemia is related to the extent of imbalance between the alpha and nonalpha globin chains. The beta globin (HBB) gene maps in the short arm of chromosome 11, in a region containing also the delta globin gene, the embryonic epsilon gene, the fetal Agamma and G-gamma genes, and a pseudogene (
B1). Beta-thalassemias are heterogeneous at the molecular level. More than 200 diseasecausing mutations have been so far identified. The majority of mutations are single nucleotide substitutions, deletions, or insertions of oligonucleotides leading to frameshift. Rarely, beta-thalassemia results from gross gene deletion. In addition to the variation of the phenotype resulting from allelic heterogeneity at the beta globin locus, the phenotype of beta-thalassemia could also be modified by the action of genetic factors mapping outside the globin gene cluster and not influencing the fetal hemoglobin. Among these factors, the ones best delineated so far are those affecting bilirubin, iron, and bone metabolisms. Because of the high carrier rate for HBB mutations in certain populations and the availability of genetic counseling and prenatal diagnosis, population screening is ongoing in several at-risk populations in the Mediterranean. Population screening associated with genetic counseling was extremely useful by allowing couples at risk to make informed decision on their reproductive choices. Clinical management of thalassemia major consists in regular long-life red blood cell transfusions and iron chelation therapy to remove iron introduced in excess with transfusions. At present, the only definitive cure is bone marrow transplantation. Therapies under investigation are the induction of fetal hemoglobin with pharmacologic compounds and stem cell gene therapy

Therapies under investigation

New chelation strategies, including the combination or alternate treatment with the available chelators, are under investigation. Induction of HbF synthesis can reduce the severity of beta-thalassemia by improving the imbalance between alpha and nonalpha globin chains. Several pharmacologic compounds including 5-azacytidine, decytabine, and butyrate derivatives have had disappointing results in clinical trials.143 These agents induce HbF by different mechanisms that are not yet well defined. Their potential in the management of beta-thalassemia syndromes is still under investigation. The studies on BCL11 pave the way to develop a therapy based on down-regulation of this gene, which may lead to an increase of HbF level, thereby ameliorating the clinical severity of the disease.39 Interesting possibility of a new therapy are open by the finding of association of low cMYB level (one of the gene mapping on 6q23) and high HbF level.144 The efficacy of hydroxyurea treatment in individuals with thalassemia is still unclear. Hydroxyurea is used in persons with thalassemia intermedia to reduce extramedullary masses, to increase Hb levels, and, in some cases, to improve leg ulcers. A good response, correlated with particular polymorphisms in the beta globin cluster has been reported in individuals with transfusion dependence.145,146 However, controlled and randomized studies are warranted to establish the role of hydroxyurea in the management of thalassemia syndromes.

تصویری از مقاله ترجمه و تایپ شده در نرم افزار ورد

بتا تالاسمی

Beta-thalassemia