توارث چند نسلی و انتقال بین نسل ها در مواجهه با مواد: اثرات الکل، افیون، کوکائین،ماری جوانا و نیکوتین

Multigenerational and transgenerational inheritance of drug exposure: The effects of alcohol, opiates, cocaine, marijuana, and nicotine

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

F2141

شکل ۱. فنوتیپ های چند نسلی و بین نسلی که در نتیجه مواجهه با مواد به وجود ‌می‌آیند. پارادایم مواجهه مادری یا پدری به عنوان مدلی برای توارث در جوندگان استفاده ‌می‌شود. نرها و ماده های F0 در معرض مواد قرار ‌می‌گیرند تا زاده های F1 را تولید کنند که دارای فنوتیپ چند نسلی هستند و زاده های F2 را با فنوتیپ بین نسلی تولید کنند(بالا). ماده های F0 در معرض مواد در طی بارداری زاده های F1 و F2 را با فنوتیپ چند نسلی و زاده های F3 را با فنوتیپ های بین نسلی ایجاد ‌می‌کنند(پایین).
در عوض، اگر مادرهای ‌F0 در طی بارداری در معرض مواد قرار بگیرند، سلول های سوماتیک و زایشی زاده های F1 مواجهه مستقیم با مواد را در از طریق رحم دریافت ‌می‌کنند(شکل ۱، پایین). چون سلول های زایشی زاده های F1 در معرض مواد قرار ‌می‌گیرند و زاده های F2 از این سلول های زایشی در معرض قرار ‌می‌گیرند، بنابراین والدین F0، زاده های F1 و F2 همه در معرض مواد قرار ‌می‌گیرند. در این مورد، فنوتیپ های F0، F1 و F2 چند نسلی هستند و فقط فنوتیپ مشاهده شده در نسل F3 و نسل های بعد از آن، بین نسلی هستند(شکل ۱).
４. تکامل گامت و برنامه ریزی دوباره
رخدادهای برنامه ریزی مجدد سلول های زایشی ممکن است مستقیما توارث اپی ژنتیکی را در طی نسل‌هاتسهیل کند. برنامه ریزی مجدد متیلاسیون DNA در ژنوم گسترده در دو نقطه زمانی از تکامل اولیه جنین اتفاق ‌می‌افتد. هر دوی این رخدادهای برنامه ریزی مجدد در موش‌هابه خوبی شناخته شده اند. اول، دمتیلاسیون DNA گسترده ژنوم بعد از باروری در زیگوت اتفاق ‌می‌افتد تا متیلاسیون اپی ژنتیکی گامت‌هارا پاک کند تا توتی پوتنسی(توانایی تبدیل یک سلول زاینده به انواع مختلفی از سلول ها) سلولی را در جنین در حال رشد بهبود بخشد. اگرچه، در حال حاضر، اثر انگشت های ژنومی، متیلاسیون در ژن هایی مثل H19، Igf2 ناشناخته مانده اند. دوم، اکثریت رخدادهای برنامه ریزی مجدد در سلول های زایشی رخ ‌می‌دهند و متیلاسیون DNA در طی ژنوم از طریق فعالیت DNA متیل ترانسفراز‌هاصورت ‌می‌گیرد. در طی این دوره از برنامه ریزی مجدد، مواجهه با چالشی که ‌می‌تواند فعالیت ماشین های اپی ژنتیکی را افزایش یا کاهش دهد ممکن است منجر به جایگزینی هایی در متیلاسیون DNA شود. برنامه ریزی مجدد جنینی پیشنهاد ‌می‌کند که تغییرات اپی ژنتیکی در DNA که در مواجهه با مواد به وجود آمده اند را از بین ‌می‌برد. اگرچه شواهدی وجود دارد که وجود متیلاسیون مانع از پاک شدن کامل این اثرات است. بهترین مثال شناخته شده در ژن های اثر انگشت است که متیلاسیون در آن‌هادر جنین در حال توسعه اتفاق ‌می‌افتد. به علاوه، شواهد روبه رشدی وجود دارد که ژن های غیر ردیابی شده و عناصر ژنو‌می‌تکرار شونده از حذف کامل الگوهای متیلاسیون در طی رخدادهای برنامه ریزی مجدد فرار ‌می‌کنند. نگهداری الگوهای متیلاسیون ژنو‌می‌در اسپرم در والدین در معرض و مغز زاده‌هاممکن است در نتیجه استرس های عمو‌می‌و مواجهه با مواد ایجاد شود.
استیلاسیون هیستون و متیلاسیون اگرچه به خوبی متیلاسیون DNA توصیف نشده اند، ممکن است موضوع مکانیسم های اپی ژنتیکی تغییر کرده در معرض مواد باشند. اگرچه اکثریت هیستون‌هابا پروتامین‌هادر طی اسپرم زایی جایگزین ‌می‌شوند، همه هیستون‌هاحذف ن‌می‌شوند و نگهداری DNA اسپرم‌هادرون هیستون‌هاهم در انسان‌هاو هم در موش‌هادیده شده است. به علاوه، نگهداری متیلاسیون DNA در اسپرم ممکن است مربوط به DNA همراه با اسپرم‌هاباشد. تقویت هیستون های پیچیده به DNA اسپرم در جایگاه لوکوس ردیابی شده و ژن های مهم تکاملی در جنین به صورت متیله شده باقی ‌می‌مانند.
متغیرهای هیستونی هم مثل حضور هیستون متیل ترانسفرازها در اووسیت های بالغ شناسایی شده اند و متیلاسیون و استیلاسیون افتراقی در تکامل اووسیت‌هادیده ‌می‌شوند. به علاوه، هیستون های تعیین شده در اووسیت‌ها‌می‌توانند در بین نسل‌هامنتقل شوند. بنابراین محتوای ژنو‌می‌در اسپرم و اووسیت همراه با تغییرات شیمیایی، حامل های بالقوه ای برای اطلاعات اپی ژنتیکی هستند.
５. توارث مواجهه با مواد
سوء مصرف مواد با محتوای ژنتیکی تحت تاثیر قرار ‌می‌گیرد که در آن توارث پذیری در محدوده 45-79% تخمین زده ‌می‌شود. افرادی با تاریخچه فامیلی از سوء مصرف مواد به میزان 6-8 برابر افزایش بیشتری را در سوء مصرف مواد نشان ‌می‌دهند که پیشنهاد ‌می‌شود که ناهنجاری های سوء مصرف مواد به صورت فامیلی منتقل ‌می‌شود. توارث پذیری سوء مصرف مواد بسته به نوع مواد تغییر ‌می‌کند اگرچه چند شکلی در بیان ژن‌هاو عملکرد آن‌هامرتبط با میزان حساسیت به دریافت دارو و میزان آزادسازی آن بعد از مصرف مواد است.
چون ژنتیک نقشی در متغیرهای آغاز و پیشرفت مواد بازی ‌می‌کند، پیشرفت در فاکتورهای ژنتیکی تعیین کننده که مسئول خطرات اعتیاد هستند در بیشتر دسته های مواد شدید است. ارتباط سایر فاکتورها که در حساسیت به مواد دخیل هستند باید برای ناهنجاری شیوع مصرف مواد بررسی شود. در حقیقت، علاوه بر اطلاعات ژنتیکی که در توالی DNA حمل ‌می‌شود، زاده‌هااطلاعات اپی ژنتیکی را از والدین در شکل تغییرات شیمیایی DNA و هیستون های وابسته به آن‌هادریافت ‌می‌کنند. این تغییرات ‌می‌توانند به طور قابل ملاحظه ای بیان ژن‌هارا جایگزین کنند. در بخش بعدی، ما اثرات اپی ژنتیکی خاصی را مورد بحث قرار ‌می‌دهیم که با توارث فنوتیپ های چند نسلی و بین نسلی از هر دسته مواد مرتبط هستند.
۵.۱. الکل
اثرات الکل به صورت مستقیم از طریق سیستم انتقال دهنده عصبی ایجاد ‌می‌شود. الکل به صورت مستقیم سیگنال گلوتامات را در پذیرنده N- متیل-D- آسپارتات کاهش ‌می‌دهد و سیگنال دهی پذیرنده گاما آمینو بوتیریک اسید(GABA) را در پذیرنده های آن افزایش ‌می‌دهد. به علاوه الکل باعث افزایش دوپامین و آزاد شدن افیون ‌می‌شود. تغییرات ژنتیکی در GABRA2، ژن کد کننده زیر واحد آلفا ۲ در پذیرنده GABA2 با وابستگی انسان به الکل و پاسخ به الکل در حیوانات مرتبط است. به علاوه، پلی مرفیسم در الکل دهیدروژناز و آلدهید دهیدروژناز مرتبط با مصرف الکل است‌، هر دوی ژن‌هاآنزیم هایی را کد ‌می‌کنند که مسئول متابولیسم الکل هستند. جالب است که تفاوت در الکل دهیدروژناز و پذیرنده دوپامین یا ژن های انتقال دهنده دوپامین به صورت اپی ستاتیک بر وابستگی به الکل تاثیر ‌می‌گذارد. در نهایت، شواهدی وجود دارد که بیان ‌می‌کند تنوع ژنتیکی در سروتونین، افیون‌هاو سایر سیستم های کنترل شونده توسط انتقال دهنده های عصبی ‌می‌تواند بر مصرف الکل تاثیر بگذارد.
گزارش های کلینیکی شواهدی را درباره رفتارهای به ارث رسیده از مصرف مواد گزارش کرده اند که در آن افرادی که مادرانی داشته اند که الکل مصرف ‌می‌کرده اند مورد بررسی قرار گرفته اند. نوشیدن گاه گاهی در هر دو والد و مصرف سنگین در پدران مرتبط با مصرف زود هنگام الکل در زاده‌هاو مقدار الکل مصرف شده توسط آن هاست. توارث پذیری وابستگی به الکل به خوبی در محدوده 40-70% تخمین زده شده است. بنابراین، ژنتیک بعضی ولی نه همه پاسخ شیمیایی عصبی به الکل را توضیح ‌می‌دهد.
اثرات رفتاری الکل بر تکامل جنین به خوبی در نتیجه استفاده والدین بررسی شده است. به طور ویژه، مادران F0 که در دوران بارداری در معرض الکل هستند، نوزادانی با نقص در تکامل عصبی به دنیا ‌می‌آورند و پدران در معرض F0 نسل های مختلفی از زاده‌هارا تولید ‌می‌کنند که مبتلا به نقایص تکاملی و فیزیولوژیکی هستند. مدل های توارثی در حیوانات تغییراتی را در رفتار پاداش دهی، سیگنال های شیمیایی عصبی و ریخت شناسی مغزی در زاده های F1 از پدران F0 نشان داده اند که در معرض الکل بوده اند(جدول ۱ خلاصه ای از این موارد را ارائه ‌می‌دهد). اگرچه، تاکنون هیچ مطالعه ای اثرات شیمیایی عصبی مواجهه با الکل در مادران را قبل از بارداری بر روی زاده‌هانشان نداده است.

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) 

تیوردوکسین ها پروتئین های فعال اکسایشی کوچکی هستند که عملکرد های مختلفی را ایفا میکنند. در ای کولی ( اشیرشیا کولی) تیوردوکسین ها توسط آنزیم کاهش دهنده تیوردوکسین مبتنی بر NADPH کاهش پیدا می کنند. ساختار سه بعدی از TR بر اساس جایگزینی های مختلف هم شکل ایجاد می شود ( شکل1) و شامل دو مولکول می باشد که به صورت بسیار نزدیک با یکدیگر تعامل دارند که باعث شکل گیری دیمر های متقارن می شود. هر کدام از مولکول ها دارای سه دامنه معین می باشد که متناظر با FAD، NADPH و دامنه های مرکزی از آنزیم کاهش دهنده گلوتاتیون (GR) ( شکل 2) می باشند. ساختار سه بعدی از TR بسیار شبیه به سه دامنه اول از GR می باشد و تفاوت اصلی بین آن ها، تغییر در جهت دامنه NADPH و حذف شدن یک هلیکس می باشد (شکل2). نوزده مورد از رشته های 21 بتا در TR متناظر با المان های GR هستند؛ دو مورد دیگر در پایانه T و نزدیک به دی سولفید فعال اکسایشی قرار دارد که ویژگی متمایز در توالی TR ها می باشد (شکل3). به صورت مشابه، پنج مورد از هفت مورد آلفا هلیکس ها و سه مورد از هلیکس های 3t0 در TR مطابق با المان های مشابه در GR هستند. یک ویژگی بسیار مهم از تنظیم ساختاری، جابجایی های نسبی از دامنه های NADPH در دو آنزیم می باشد. این موضوع مطابق با چرخش یکی از این دامنه ها به مقدار 66 درجه حول رشته های بتا می باشد که به FAD و دامنه مرکزی متصل می شوند و باعث می شوند که ساختار پایه نسبت بدون تغییر بماند ( شکل 2). در تنظیم دامنه های FAD / مرکزی و تفکیک 2A برای دامنه های NADPH برای پس ماند های اصلی ، باعث می شود که 70% از توالی TR شکل بگیرد از جمله تنظیم اتم های آلفا هلیکس که انحراف کمتر از 2.5A دارند و باعث شکل گیری انحراف موثر 1.1 A هم در دامنه های مرکزی FAD و مرکزی و هم در دامنه های NADPH می شود و 54% و 65% از پس ماند های TR بر اساس این معیار در دو بخش از ساختار، صدق می کنند. این نتایج مشابه با انحراف های شناسایی شده بر روی ساختار های هم پوشان گلوبین با شباهت توالی نسبی می باشد.

سیستئین های فعال اکسایشی در مکان های مختلف از این دو آنزیم قرار گرفته اند ( شکل 1 و 2). اما هر دوی آنزیم ها دارای شباهت های توالی یا ساختاری در منطقه های مرتبط با دی سولفید دیگر آنزیم ها می باشند توالی TSDGFF ( نماد های آمینو اسید ها با یک حرف) در GR ( پس ماند 176-181) مطابق با توالی مکان فعال TCDGFF در TR می باشد و این هگزاپپتید، یکی از بزرگترین شباهت های توالی در کل این تراز می باشد ( شکل 3). در مکان دی سولفید های GR، ( پس ماند 58-63)، اولین دور از آلفا هلیکس در تراز ساختاری با هلیکس 3t0 در TR قرار دارد ( شکل 2 و 3). همراه با هماهنگی در المان های ساختاری ثانویه و حضور چند ناحیه خوشه ای دیگر با شباهت توالی بالا، این موضوع نشان میدهد که هر دوی این پروتئین ها از یک پیشینه مشترک ایجاد شده اند. دامنه های FAD و NADPH از TR و GR هر دو شامل موتیف های اتصالی به هسته و یک صفحه غیر موازی بتا اضافی هستند که ممکن است در اثر تغییرات ژنی ایجاد شده باشد. مقایسه های قبلی در رابطه با GR و مونو اکسیژنا شامل FAD، یعنی هیدروکسیلاز هیدروکسی بنزوئات p نشان دهنده شباهت های ساختاری در دامنه های FAD و بعضی دیگر از المان های مشترک در دامنه مرکزی می باشد. المان های متفاوت همراه با المان های مشابه در این مطالعه شناسایی شده اند اما تمایز بین دو مکانیزم دشوار می باشد که این موضوع به دلیل غیاب شباهت توالی ها ، کمبود شباهت ساختاری در NADPH و تفاوت های بنیادی در واکنش هایی می باشد که این آنزیم ها موجب کاتالیز آن ها می شوند. در مقابل، کاتالیز های TR و GR دارای واکنش های بسیار مشابه می باشند که تنها از نظر بستر متفاوت هستند و شباهت های توالی آن ها نشان دهنده رابطه بین این سه دامنه از TR می باشد.

بر خلاف شباهت های موجود در ساختار سوم، حالت های دیمری از آنزیم ها کاملا متفاوت می باشد ( شکل 4). شکل گیری دیمر ها در GR شامل ارتباط ثابت بین دامنه های مشترک می باشد که هر کدام از آن ها با سطح مشترک و دامنه های FAD از مولکول های دیگر ارتباط دارند و باعث شکل گیری فضاهای عمقی می شوند که مکان اتصال برای گلوتاتیون می باشد. در TR، دو فرورفتگی کم عمق در سطح مشترک دیمر وجود دارد که در همان طرف از آنزیم قرار گرفته است. احتمالا مکان های اتصال تیوردوکسین نیز در همین قسمت قرار دارند زیرا زنجیره جانبی هر کدام از آنزیم های واکنشی در هر فرورفتگی مطابق بر مطالعه های مکانیکی، با محیط در تماس هستند. شکل گیری دیمر در TR ها نیازمند المان ساختاری دیگری به جز المان های موجود در GR نمی باشد ( شکل 4). تطابق گروه FAD و جایگاه آن در دامنه های مرکزی FAD بین TR و GR حفظ شده است ( شکل 2). نسبت به سیستم حلقه ای فلاوین، دو بخش دیگر از مکانیزم های کاتالیزی به صورت محسوس تغییر کرده اند: دی سولفید های فعال اکسایشی در طرف مقابل از سیستم حلقه ای فلاوین در دو آنزیم قرار داشته و دامنه های NADPH نیز نسبت به یک دیگر چرخش داشته اند. باید به این نکته توجه داشته باشید که سیستئین های فعال اکسایشی در قسمت TR نسبت به فلاوین (شکل 1) در مکانی هستند که با حلقه نیکوتینامی در NADPH دل GR تطابق دارد و این موضوع نشان دهنده حالت اتصال های هسته ای پیریدین در TR به صورت متفاوت می باشد. در GR سیستئین های فعال اکسایشی و باز کاتالیزی ( His 467) تحت تاثیر مانومر های مختلف هستند در حالی که در TR، مکان فعال احتمالی (His 245) در همان مولکولی قرار دارد که سیستئین ها هستند.

فرآیند تکامل مشابه باعث شده که ساختار های دیمری مختلف و مکان های فعال متفاوت ایجاد شود که با حفظ چارچوب ساختاری دامنه های FAD، مرکزی و NADPH شکل می گیرد و تایید کننده ساختار قالبی درونی این آنزیم ها می باشد. یک نمونه دیگر از این اکتساب ویژگی های مستقل توسط پروتئین ها که از یک پیشینه مشترک ایجاد شده اند، هموگلوبین آرام دیمری می باشد که زیر واحد های آن مشابه با هموگلوبین پستانداران تترامریک می باشد. سطح مشترک دیمری آن ها کاملا متفاوت است اما نشان دهنده مکانیزم های دگرریختاری می باشد که با هموگلوبین های شناسایی شده در پستانداران ارتباطی ندارد.