فهرست مطالب:

چکیده
مقدمه
۲ چالش های مدل سازی
۳ شکاف های پایگاههای داده
۴  تعامل لامسه ای (بساوشی)
۵  مدلهای لامسه ای

۱  ۵ مدلهای دائمی در برابر مدلهای موجود
۲  ۵ مدلهای دستی توانمند
۵ ۳ دستگاه تراش کنترل عددی کامپیوتر: Sculpt
۵ ۳ روش
۵ ۴ دستورالعمل
۵ ۵ مثالهایی برای تدریس و تحقیق

۶ نتایج

بخشی از ترجمه:

مقدمه

ترکیب ساختار و تابع از زیبایی و اهمیت قابل توجهی برخوردار است. به عنوان یک نهاد خلاق، طراحی دارو و به ترکیب دانش، تجربه، شهود و درک و زیبایی اتلاق می گردد. اما بر خلاف هنر، توزیع این زیبایی محدود می باشد، عموم در مورد فرایند خلاقانه طراحی و تولید مولکولها آگاهی ندارند. در واقع، همانند هنرمندان، به دانشمندان فشار آمده است تا بینش های شهودی را شرح دهند. به منظور تشریح طراحی دارو بر اساس ساختار به عنوان محصول این قرن، سه مولفه حساس شناسایی شده است. به خاطر توسعه پایگاه های داده ( به ویژه از بلور نگاری و NMR)، نمایش گرافیک کامپیوتر و ارتباط با ابزارهای وب، این منابع از ساختارهای مولکولی دقیقی قبل از چشمها و اثر انگشت بهره می گیرند. پایگاه های داده ساختاری که به مدت سه دهه به شکل نمایی رو به رشد بوده اند، حال اهداف جالب توجهی برای طراحی دارو بر اساس ساختار عرضه می کنند. اگر چه سخت افزار گرافیکی و نرم افزار نمونه برای طراحی دارو از سال ۱۹۶۰ موجود بوده است، اما در طول دهه گذشته آنها تا حدی تکامل ییافتند که شیمدان مصنوعی بدون اینکه به دانشمند کامپیوتر تبدیل شود می تواند در رشته مدل سازی مولکولی مهارت کسب کند. و تعداد زیادی از دانشمندان کامپیوتر به شیمیدانان مصنوعی تبدیل نمی شوند.

ابزارهای مدل سازی دسک تاپ عموما موجود می باشند، اما ادراکات انسانی را به مقدار کمی شرکت می دهند (نگرش و دید فضایی: گرافیک، تماس، موس). ادراکات کم استفاده (تماس، شنوایی) ارزشمند می باشد، اما جزء منابع نادیده گرفته شده به شمار می روند. واقعیت مجازی، بر میدان تاثیر می گذارد. به منظور مقایسه، یک ارگانیست از ۱۲ کانال کنترل ( به عبارتی درجه آزادی، کلیدوپدال) استفاده می کند. محدودیت های بنیادی نیز عبارتند از: شکاف های موجود در پایگاه های داده (دانش) و کمبودهای پارامتری شدن خصوصیات اتمی (اطلاعات). استفاده از دانش و اطلاعات برای رهایی از آسیب انسان، بیشتر بیماریهای ناشی از کارهای مولکولی (بدکاری) را نیز درمان می کند. ابعاد مهم علوم پزشکی بر پایه بیوشیمی ساختاری است که شروع به حل چالش نموده است. رابطه تابع- ساختار یکی از عوامل اصلی طراحی دارو بر اساس ساختار می باشد که با تشبیه قفل و کلید امیل فیچر برای توصیف تعاملات مولکولی بکار برده شده است.

 6- نتایج:
از زمان چاپ ساختار سه بعدی اول، میوگلبین، 40 سال قبل و توسعه 3 مولفه بحرانی و حساس، PDB، گرافیک و شبکه های کامپیوتری سه بعدی، شناخت اصولی ساختار و تابع مولکولی عمیق تر شده و شناخت ما راجع به علوم زندگی را سرشار کرده است. اگرچه بیماریهای مولکولی زیادی وجود دارد، اما تعداد بسیار معدودی (مثلاً بازدارنده های ترومبین نظیر داروی ضد انعقاد خون، بازدارنده های پروتئیناز HIV برای حبس سندرم نقص یعنی اکتسابی) طراحی دارو بر اساس ساختار حاصل کرده است. چالش اصلی به اندازه ا بزرگ است که پتانسیل تامین  چالش را دارا می باشد. در اصل، تحلیل ساختار نیازمند ساخت و ارائه مدلهای بساوشی آماده ، روش مملو از اطلاعات اما خسته کننده ای است که 30- 25 سال قبل جایگزین تکنیک های گرافیکی گردید. در نتیجه ادراکات بصری دارای بیولوژی ساختاری غالبی می باشند. مرور حاضر دو تلاش برای احیاء و توان بخشی دستکاری بساوشی واکنش های مولکولی پیچیده به منظور بهبود تدریس و تحقیق در زیست شناسی ساختاری را شرح می دهد. ما در آستانه قرن جدید، هزاره جدید و عصر و دوره تحقیق و علم جدیدی قرار داریم ، اگرچه کامپیوترها در گذشته تاثیرات جانبی اعمال می کردند، اما احتمالاً در بطن ابعاد تحقیق در آینده حتی ابعاد خلاقانه قرار دارند. اولین موفقیت ها نشان می دهد که شکاف ها و نقاط ضعف در چه بخشهایی دوام داشته و باید در قرن قبل تصحیح می شدند. آیا عقل و درک در قرن جدید به پیرو کامپیوتر تبدیل می شود؟ پدر سیبرنتیک با این عبارت به این مطلب پاسخ داد: چیزهایی را به مردان اختصاص دهید که مردانه است و چیزهایی را که مربوط به کامپیوتر است به کامپیوتر بدهید.

بخشی از مقاله انگلیسی:

Introduction

There is beauty in the fusion of structure and function.As a creative enterprise, drug design is a synthesis of scientificknowledge, experience, intuition, and aesthetics. However,unlike the arts, this beauty has limited distribution; thegeneral public is severely underinformed about the creativeprocess whereby molecules are designed and created. Indeed,like artists, scientists are hard-pressed to enunciate their intuitive insights. Three crucial components haveconverged to accentuate structure-based drug design as aproduct of the end of this century. Because of expandeddatabases (especially from crystallography and NMR),computer graphics displays, and linkage by facile web tools(Meyer & Funkhouser, 1998), these resources put precisemolecular structures before our eyes and at our fingertips.The structural databases, which have been growing exponentiallyfor three decades, now offer a number of interestingtargets for structure-based drug design. While graphicshardware and prototypical software for drug design havebeen available since the 1960s (Meyer, 1980), only duringthe past decade have they matured to the extent that a synthetic chemist can now master molecular modelling withouthaving to become a computer scientist; and not very manycomputer scientists have become synthetic chemists.

Desktop modelling tools are now generally affordableand widely available, but they only partially engage humanperceptions (spatial vision:graphics; touch:mouse). Underutilizedperceptions (touch, hearing) are valuable, butneglected resources. Virtual reality, while tantalizing, hasyet to make an impact on the field. For comparison, an organistutilizes 12 control channels (i.e., degrees of freedom:keys and pedals), whereas the molecular modeller uses only2 (mouse) or 8 (control dials) input functions. Fundamentallimitations also include gaps in databases (knowledge) anddeficiencies in parameterization of atomic properties (information).The wisdom to use knowledge and information toameliorate the suffering of mankind still eludes curing mostdiseases that arise from molecular (mal-) functions. The materialaspects of the health sciences rest firmly on the foundationsof structural biochemistry, which is beginning to surmountthe challenge. The structure-function relationship is afundamental component of structure-based drug design, epitomizedby Emil Fischer’s “lock and key” simile (Fischer,1894; Meyer, 1995) to describe molecular interactions.

6. Conclusions

Since the publication of the first three-dimensional structure, myoglobin, 40 years ago and the development of 3 crucial components, the PDB, three-dimensional computer graphics, and networks, a fundamental understanding of molecular structure and function has deepened and enriched our understanding of the life sciences. While many molecular-based diseases exist, only very few (e.g., thrombin inhibitors as anticoagulants, HIV proteinase inhibitors to arrest acquired immunodeficiency syndrome) have yielded thus far to structure-based drug design. The challenge is as great as is the potential to meet the challenge.

Originally, structure analysis required hands-on construction of tactile (Kendrew) models, a tedious, but informationrich, procedure, which was replaced by graphics techniques 25–30 years ago. Subsequently, visual perceptions have dominated structural biology. This review describes two efforts to restore tactile manipulations of complex molecular interactions to enhance both teaching and research in structural biology.

We stand at the threshold of a new century, a new millennium, and a new age of scientific research. Whereas computers made peripheral impact in the past, they are likely to be central to every aspect of research in the future, even—or especially— the creative aspects. The first successes show where gaps and weaknesses persist, to be rectified in the century ahead. Will the intellect become the slave of the computer in the new century? The father of cybernetics gave the answer (Wiener, 1964) in his paraphrase, “render unto man the things which are man’s and unto the computer the things which are the computer’s.”

نوشته دانلود ترجمه مقاله در مورد مدل سازی مولکولی و طراحی دارو – مجله الزویر اولین بار در ترجمه فا پدیدار شد.

فهرست مطالب:

چکیده
۱ مقدمه
۲ مواد و روشها

۱ ۲ حسابداری انعطاف پذیری پروتئین
۲ ۲ اجرای اولیه AutoGrow
۳ ۲ کتابخانه جدید اجزای بدست آمده از ترکیبات تحت تائید FDA
۴ ۲ مرحله پس از پردازش ترکیبات تولید شده با AutoGrow
۵ ۲ داکنیگ پیچیده راحت
۶ ۲ تغییر ترکیب

۳ نتایج و بحث

۱ ۳ تولید ترکیب اولیه
۲ ۳ نمره گذاری مجدد کمپلکس آرمیده
۳ ۳ تغییر ترکیب
۴ ۳ آنالیز چهار ترکیب تغییر یافته برتر

۴ نتیجه گیری

بخشی از ترجمه:

مقدمه

آنفلونزا ناشی از ویروس RNA خانواده Orthomvxoviri می باشد. اگرچه عموماً در بزرگسالان سالم، عامل تهدیدکننده ای برای جان به شمار نمی رود، اما گاهی این ویروس به اشکال مهلک و کشنده ای جهش یافته و در قرن گذشته همه گیر شده است. اخیراً نژاد جدیدی از انفلونزا همه گیر (H1N1) با قابلیت بیمار کردن انسانها شناسایی شده است، نرخ بستری شدن در بیمارستان آمریکا حدود ۹ درصد میباشد. به علاوه، نژاد متمایزی از انفلونزا مرغی (H5N1) در سال ۱۹۹۷ ظاهر گردید که باعث همه گیری جهانی مشابهی در آینده می شود. در طول آماده سازی برای روبرو شدن با انفلونزا همه گیر، بسیاری از ملت ها از بازدارنده های پروتئین آنفلونزا نورامینیداز استفاده کرده اند. بعد از شکل گیری، ذرات ویروس آنفلونزا از طریق باقیمانده های اسید سیالیک به غشای سلول متصل می شوند. نورامینیداز باقیمانده ها را تقسیم کرده، ویروس آزاد کرده و امکان انتشار ویروسی را فراهم می آورد. نورامینیداز هدف چندین داروی تحت تائید FDA از جمله زانامیویر و اوسلتامیویر می باشد، زیرا برای انتشار ویروسی الزامی بوده و دارای محل های فعال حفظ شده ای می باشد. متاسفانه، اخیراً، نژادهای مقاوم در برابر داروظاهر شده است و نیاز شدیدی به بازدارنده های جدید می باشد.  به خاطر نیاز فوری به داروهای انفلونزا جدید، ازبرنامه اخیراً توسعه یافته طراحی دارو به کمک کامپیوتر AutoGrow ، برای راهنمایی طراحی چندین بازدارنده نورامینیدازاستفاده شده است، که در مقایسه با داروهای اخیراً تائید شده، بهتر پیوند می دهند.

 4. نتیجه گیری
انفلونزا همه گیر   یک تهدید خطرناک به شمار رفته و قبلاً نژادهای مقاوم در برابر دارو ظهور کرده بود. در کار حاضر، برای تولید بازدارنده های پیش بینی شده جدید نورامینیداز، از برنامه کامپیوتری اتوگرو   استفاده گردید. با توجه به انعطاف پذیری زیاد محل فعال  ، دینامیک پروتئین نیز در فرایند طراحی دارو به کمک کامپیوتر لحاظ گردید. در این رابطه چندین بازدارنده بالقوه شناسایی گردید که در مقایسه با داروهای تحت تائید EDA با نورامینیداز بهتر پیوند می دهند…

بخشی از مقاله انگلیسی:

Introduction

Influenza is caused by RNA viruses of the family Orthomyxoviridae.While not generally life threatening in healthy adults, the virusoccasionally mutates into more deadly forms and has been responsiblefor several pandemics in the last century. Recently, a newstrain of pandemic influenza (H1N1) capable ofinfecting humanshas been identified (Dawoodet al., 2009), with a U.S. hospitalizationrate of about 9%. Additionally, a distinct strain of avian influenza(H5N1) arose in 1997 that may cause a similar global pandemic inthe future (Abdel-Ghafar et al., 2008).In preparation for pandemic influenza,manynations have stockpiledinhibitors of the influenza protein neuraminidase (Oxfordet al., 2004). Following formation, influenza viral particles remainbound to cell membranes via sialic-acid residues. Neuraminidasecleaves these residues, releasing the virus and enabling viral propagation(De Clercq and Neyts, 2007). Neuraminidase is the target ofseveral FDA-approved drugs, including zanamivir and oseltamivir(Oxford et al., 2004), because it is essential for viral propagationand has a well-conserved active site (Kobasa et al., 1999). Unfortunately,drug-resistant strains have recently emerged (Kiso et al., 2004; Beigel et al., 2005; de Jong et al., 2005; De Clercq, 2006), andthe need for novel inhibitors is great.Motivated by the urgent need for new influenza therapeutics,we used AutoGrow (Durrant et al., 2009), a recently developedcomputer-aided drug-design program, to guide the design of severalpotential neuraminidase inhibitors predicted to bind betterthan currently approved drugs.2. Material and methods2.1. Accounting for protein flexibilityTo account for protein flexibility, we drew upon a moleculardynamics simulation of neuraminidase that has been describedpreviously (Cheng et al., 2008). Protein conformations extractedfrom this 40-ns simulation were clustered into 27 groups by rootmean-square-deviation (RMSD) conformational clustering usingthe gromos clustering algorithm, as implemented in the GROMOS++analysis software (Daura et al., 1999; Christen et al., 2005).In brief, an RMSD distance was calculated for each pair of proteinconformations extracted from the MD simulation. Those pairswith associated RMSD distances greater than 1.3Å were discarded.The single conformation most frequently present in the remainingpairs, together with the other corresponding conformation of eachpair, were merged into a list of conformations called the first cluster.

دانلود رایگان مقاله انگلیسی

خرید ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد

خرید نسخه پاورپوینت این مقاله جهت ارائه

نوشته دانلود ترجمه مقاله طراحی کامپیوتری دارو برای بازدارنده های بالقوه آنفلونزا – مجله الزویر اولین بار در ترجمه فا پدیدار شد.

فهرست مطالب:

چکیده
۱ مقدمه
۲ مواد و روشها
۱ ۲ قوانین Drug Guru
۲ ۲ ساختار ورودی
۳ ۲ ارزیابی خروجی
۴ ۲ ویژگیهای خاص Drug Guru
۳ نتایج
۱ ۳ مثال کاربرد Drug Guru در سیستم دارویی شناخته شده
۲ ۳ مقایسه با سایر نرم افزارهای شیمی محاسباتی
۳ ۳ محدودیت های این شیوه
۴ نتایج

بخشی از ترجمه:

 ۱ مقدمه

سنت غنی استراتژیهای طراحی آنالوگ برای ایجاد ترکیبات جدید در تحقیق شیمی دارویی به منظور ارزیابی زیستی، تکامل یافته است. وقتی خصوصیات فیزیکی مشابه بین ترکیب اصلی و آنالوگ مطلوب باشد، آنگاه معمولاً از روش جایگزینی بیوایزواستری استفاده می شود. در صورت مطلوب بودن اختلافات سازگار و تغییر یافته بین ترکیب اصلی و آنالوگ، هیچ گونه تعویض و جایگزینی غیر کلاسیکی انجام نمی شود. این وضعیت زمانی رخ می دهدکه شیمیدان از ساختارهایی فراتر از حد خصوصیات فکری رقیب استفاده کرده یا سعی کرده باشد به تغییرات چشمگیری در موجودیت زیستی و توان و قدرت دست یابد. در کل، این قبیل جایگزینی ها شیمیدان های پزشکی مجرب را بر آن داشته است تا دست به طراحی دارو بزنند. دو مثال قوانین عمومی طراحی ، به نامهای جایگزینی کربوکسیلات به تترازول و آمید به رتروآمید، که در شکل ۱ نشان داده شده است، از لحاظ تاریخی آنالوگی با بازده بالا در برنامه های شیمی دارویی حاصل می کند. در متون علمی از صدها تبدیل ساختاری از این دست خبر داده شده و از پتانسیل قابل توجهی برای کاربرد و پذیرش عمومی به عنوان قوانین طراحی برخوردار می باشند. اگرچه برای نیل به بازده نهایی مطلوب، هیچ قانون واحدی تضمین نشده است، اما قوانین سنتی معرف جایگاه آغاز کننده مفیدی در امر تلاش در زمینه کشف دارو می باشند، به ویژه زمانی که دانش و آگاهی در موارد دیگر ، از جمله مدلهای pharmacophore ، ساختار گیرنده ۳ بعدی، یا داده های مربوط به رابطه فعالیت- ساختار ، محدود، ودارای کیفیت پائین بوده یا داده هایی در این زمینه وجود نداشته باشد. دراین راستا، ازبرنامه کامپیوتری اینترنتی به نام دراگ گرو استفاده کرده ایم که محتوی قوانین عمومی تاریخی به صورت خطوط کد SMIRKS می باشد. نام برنامه مخفف تولید دارو با استفاده از قوانین می باشد. این برنامه از کتابخانه قوانین برای ساختارهای ورودی استفاده کرده و سپس ساختارهای خروجی را به صورت بصری یا محاسباتی ارزیابی می نماید. با توجه به اطلاعات موجود، هیچ نرم افزار تجاری یا قبلاً توصیف شده ای وجود ندارد که بتواند کلیه کارهای   را انجام دهد و به همین خاطر پیشنهاد می کنیم که مکملی برای سایر شیوه های محاسباتی به شمار می رود. در این مقاله، ویژگیهای پایه نرم افزار را شرح داده، راجع به نحوه استفاده از آن در مطالعه گذشته صحبت کرده و با مقایسه آن با سایر نرم افزارهای طراحی دارو به کمک کامپیوتر، مقاله را به پایان می رسانیم.

 4. نتایج
در این گزارش، برنامه کاربردی کامپیوتری بر اساس وب جدیدی توصیف می کنیم که از کتابخانه قوانین تبدیل شیمی دارویی برای ساختار ورودی استفاده کرده و سپس ساختارهای خروجی حاصله را ارزیابی می نماید. نام نرم افزار جدید ، حامل فرایند فکری تولید دارو با استفاده از قوانین می باشد که به طور مخفف دراگ گرو   خوانده می شود. امیدآن می رود که دراگ گرو   راهبردی فکری برای کشف ترکیبات جدید به عنوان نامزدهای دارویی بالقوه دراختیار شیمیدان های پزشکی قرار دهد.

بخشی از مقاله انگلیسی:

Introduction

A rich tradition of analog design strategies has evolvedfor creating new compounds within medicinal chemistryresearch for biological evaluation. When similar physicalproperties between lead compound and analog aredesired, ‘bioisosteric’ replacements are commonly employed.Where more structurally altered yet still compatibledifferences between lead compound and analog aredesired, non-classical replacements are considered. Thislatter situation occurs when a chemist desires structuresthat are outside of the intellectual property of a competitoror when attempting to achieve more dramaticchanges in potency or bioavailability. Collectively, thesereplacements are known to experienced medicinal chemistsas ‘rules-of-thumb’ for drug design. Two examplesof well-known design rules-of-thumb, the carboxylateto-tetrazole and amide-to-retroamide replacements,illustrated in Figure 1, have historically been consideredto yield analogs of high interest in medicinal chemistryprograms. Hundreds of these structural transformationshave been reported in the literature and have potentialfor general applicability and acceptance as designrules.1–9 While no single rule is ever guaranteed toachieve the desired endpoint, the traditional rules represent a useful starting place in a drug discovery effort,particularly when other knowledge such as pharmacophoremodels, 3D receptor structure, or structure–activity relationship data is limited, low quality, ornon-existent.We have written a web-based computer application,called ‘Drug Guru,’10 that contains the historical rulesof-thumb as lines of SMIRKS code.11 The name ofthe program is an acronym for drug generation usingrules. The program applies a library of rules to any inputstructure and then permits visual or computational evaluationof the output structures. To our knowledge, nopreviously described or commercially available software accomplishes all of the tasks of Drug Guru, and we proposethat it nicely complements other computationalapproaches. In this article, we describe the basic featuresof the software, illustrate its use in a retrospective studyof sildenafil, and end with a comparison to other computer-aided drug design software.2. Materials and methods2.1. Drug Guru rulesThe most important and novel aspect of Drug Guru isthe collection of rules. We found the SMIRKS transformationprotocol useful for encoding rules.11 SMIRKS isa linear text string that represents a graph transformationwhich, when applied, converts a representation ofan input structure (a SMILES code) into a new structure(a new SMILES code). Ten illustrative rules and theircorresponding SMIRKS codes are given in Table 1.

دانلود رایگان مقاله انگلیسی

خرید ترجمه فارسی مقاله با فرمت ورد

خرید نسخه پاورپوینت این مقاله جهت ارائه

نوشته دانلود ترجمه مقاله نرم افزار طراحی دارو با استفاده از قوانین شیمی دارویی – مجله الزویر اولین بار در ترجمه فا پدیدار شد.