دانلود رایگان ترجمه مقاله کودکان تحت پیوند سلول های بنیادی هماتوپوئیدی (ساینس دایرکت – الزویر 2006)

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب) (ترجمه به صورت ناقص انجام شده است)

تحلیل آماری
داده ها به طور میانگین به صورت انحراف معیار استاندارد مثبت و منفی نمایش داده شده اند. (SD) برای مقايسه برآورد هزينه های فارماکوکينتيک پس از دوزهای تک و چندگانه، آزمون آماری t-test student 2 برای داده های زوجی مورد استفاده قرار گرفت. مقدار P کمتر از 0.05 به عنوان مقدار قابل توجه در نظر گرفته شد. ارتباطات بین اندازه گیری های فارماکوکینتیک و داده های بیمار (به عنوان مثال سن، قد (Ht)، وزن بدن (Wt)، سطح بدن (BSA)، شاخص توده بدنی) با استفاده از ضریب ارتباط اسپیرمن در سطح قابل توجه 0.05 مورد ارزیابی قرار گرفت. تحلیل آماری با استفاده از نرم افزارSPSS نسخه 11.5 برای ویندوز انجام شد.

نتایج
14 بیمار هفته اول و 12 بیمار هم هفته اول و هم هفته چهارم مطالعات فارماکوکینتیک را به اتمام رساندند. یکی از شرکت کنندگان مطالعه 4 هفته ای را به دلیل مشکالت دسترسی وریدی و سایر سمیت های تزریق شده (تب، خارش و گرفتگی عضلات پا) انجام نداد و نیاز به تعلیق انداختن هفته 4 وجود داشت. همه موارد دیگر به خوبی AmBisome را در این دوز تحمل کردند. میانگین تغییرات در سطح کراتینین سرم بین هفته های 1 و 4 (P=0.12) بود. هيچكدام از بيماران هيپوكالمي، هيپومنيزمي يا افزايش سطح آلكالين فسفاتاز يا تراميناز را نداشتند.
مشخصات زمان متوسط غلظت آمفوتريسين بيليپوزومي در پلاسما پس از دوز اول (هفته 1) و در حالت پایدار (هفته 4) در شکل 1 نشان داده شده است. در نتيجه اندازه گيري غیرلیپوزومی آمفوتريسين B نسبت به درصد کل ليپوزومي، غلظت اولیه دارو به صورت خطی با دوز افزایش نیافته و پس از پایان تزیریق AmBisome در بعضی از بیماران، به دلیل انتشار آمفوتریسین فعال از وسیله لیپوزوم، ادامه داشت. غلظت سرب بین 1 تا 6 ساعت پس از شروع تزریق AmBisome مشاهده شد و در عرض 4 هفته از 2.1 به 4.3 میلی گرم در میلی لیتر و در هفته 4 از 2.6 به 3.8 میلی گرم در لیتر رسید. نیمه عمر حذف از 28.5 تا 107.5 ساعت بود که کوتاه تر از آنچه بود که در بزرگسالان مشاهده شده بود [24].

پارامترهای فارماکوکینتیک بعد از یک دوز مجزا (هفته 1) و در حالت پایدار (هفته 4) برای 12 بیمار که هر دو بخش را تکمیل کرده اند، در جدول 2 خلاصه شده است. برآوردهای پارامتری برای 2 بیمار که تنها هفته اول آزمایش را به اتمام رسانده بوند به صورت مشابه بود. مقايسه پارامترهاي پس از هفته 1 و هفته 4 اختلاف آماري معني داري به جز برای AUC را نشان نداد (جدول 2). AUC، که با توجه به قانون قاعده تطبیقی مشخص شده است، بین 79 تا 275 میلی گرم در ساعت در هفته 1 و 105 تا 462 میلی گرم در ساعت در هفته 4 (P=0.3) متغیر بود.

سطوح پلاسما در 7 روز (Cmin) بعد از دوزهای اول و چهارم به طور قابل توجهی متفاوت نبوده، که نشان می دهد هیچ تجمعی در طول دوره درمان وجود ندارد. نیمه عمر اندازه گیری شده در گروه مطالعه ما کوتاه تر از مقدار گزارش شده در بزرگسالان بود (43-55 ساعت در مقابل 152 ساعت) [24]. مقادیر حجم توزیع (Vz) و شفافیت (CL) در گروه ما بیشتر از مواردی است که در بزرگسالان گزارش شده است و با وزن بدن Vz ارتباط مثبت ارتباط دارد.
(شکل 2 و 3). حجم توزیع به طور معنی داری با Wt، Ht، و BSA برای هر هفته 1 و هفته 4 ارتباط دارد. روند ارتباط بین Wt و شفافیت (هفته اول) وجود داشت که اهمیت آماری نداشت (جدول 3).

فقط یک بیمار (بیمار 3) شواهدی از عفونت قارچی را نشان داد. این کودک تنها یک گره ریه ای را از بین برد و حتی اگر تمامی موارد منفی باقی بمانند، معاینه پاتولوژیک عفونت قارچی را پیشنهاد می کند. بیمار با درمان ضد قارچی تجربی درمان شد و 9 ماه پس از آن حالش خوب بود.

بحث
در این تحقیق به بررسی دوزهای بالای AmBisome پرداختیم که به صورت یک بار در هفته به بچه های کوچک (سن کمتر 10 سال) داده شدند. تمایل ما برای مدیریت هفتگی AmBisome ناشی از 2 منبع بود. اول، مطالعات روی حیوانات نشان دادند که این برنامه برای دوز دارو ممکن است موثر باشد. گارسیا و همکاران [25] از یک مدل عفونت Candida albicans and Histoplasma capsulatum موش [25] برای نشان دادن اثربخشی یک دوز پروفیلاکتیک منفرد AmBisome (20-20 میلی گرم / کیلوگرم) 7 روز قبل از چالش استفاده کردند. این داده ها و داده های اخیر با استفاده از Aspergillosis مهاجم به عنوان یک مدل نشان می دهد که سطوح خون و بافت زیستی مرتبط با دارو ممکن است ناشی از 7 روز پس از تجویز یک دوز منفرد AmBisome باشد [26]. انگیزه دوم برای این تحقیق، چالش بالینی در پیشگیری از پروبیوتیک های ضد قارچی خوراکی درازمدت (به عنوان مثال، با آئول ها) برای کودکان کوچک بود. كودكان كوچك ممكن است دستور مصرف خوراكي را انجام ندهند و سميت كبدي نیز شايع می باشد. درمان جایگزین با اکینوکندین (به عنوان مثال، (caspofungin نیاز به تزریق داخل وریدی روزانه دارد. ما استدلال کردیم که اگر دوزهای هفتگیAmBisome سطوح پلاسمای را به میزان قابل ملاحظه ای فراهم کند، این یک رژیم پیشگیری ساده است که می تواند برای دوره های طولانی به صورت سرپایی در نظر گرفته شود. علاوه بر این، اگر یک برنامه هفتگی امکان پذیر باشد، این استراتژی می تواند برای سایر جمعیت هایی که نیاز به پیشگیری دراز مدت دارند، مانند کودکان مبتلا به سندرم های شکستگی مغز استخوان،AML یا ALL خطر بالا و کمبود های سیستم ایمنی، مورد استفاده قرار گیرد.

مطالعه ما مشخصات فارماکوکینتیک ثابت برای AmBisome تجویز شده در این دوز را با سطح پلاسما آمفوتریسین غیرلیپوزومی قابل تشخیص در روز هفتم قبل از تجویز مجدد و بدون تجمع با دوز مکرر را نشان داده است. مطالعات قبلی در زمان آزمایش و اثرات پس از ضد قارچ (PAFE) با آمفوتریسین B اثبات وابستگی به غلظت و PAFE قابل توجهی را نسبت به انواع مخمرها نشان داده اند [27]. این مورد و مطالعات دیگر نشان داده اند که نسبت حداکثر سطح سرمی / حداقل غلظت مهاری (MIC)، پارامترهای فارماکوکینتیک و فارماکودینامیکی بیشترین تأثیر آن ها بر عملکرد آمفوتریسین B است. علاوه بر این، غلظت سرمی داروها جایگزین نسبتا خوب غلظت بافت است. غلظت آمفوتریسین B غیر لیپوزومی در 7 روز (پایان دوره در این مطالعه) در اطراف MICs برای سویه های حساس است (کاندیدا، 0.25-1 mg / L، Aspergillus، 0.5-2 (mg / L [28].
محدودیت مطالعه ما عدم وجود غلظت های AmBisome بافت اندازه گیری شده است. بیشتر مزایای بالینی AmBisome به احتمال زیاد نیاز به پراکندگی بافت دارو دارد. یک مطالعه جدید نشان داد که دوز 15 میلیگرم در کیلوگرم یکبار در هفته برای AmBisome در بزرگسالان تحت HSCT ، منجر به غلظت های باقیمانده بافت پایدار، مشابه با مقادیر روزانه 1 میلی گرم بر کیلوگرم می شود. میانگین نسبت بافتی و پلاسما نسبت به AmBisome در روز 7 ام برابر با 16.3 بود که نشان دهنده میزان قابل توجهی از داروی بافت در مقایسه با سطح پلاسمای اندازه گیری شده است [29]. این داده ها نشان می دهد که در بزرگسالان، AmBisome را می توان در دوزهای بالا با خیال راحت تجویز کرد و فرضیه ما را تأیید می کند که تجویز AmBisome یک بار در هفته می تواند برای پیشگیری از قارچ در کودکان کوچک موثر باشد.

داده های جمع آوری شده در بزرگسالان که درمانی برای عفونت های قارچی دریافت کرده اند نشان داده اند که دوزهای AmBisome تا 15 میلی گرم / کیلوگرم به خوبی قابل تحمل هستند [30]. حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) در این تحقیق حاصل نشد، و سمیت اصلی واکنش های تزریق و اختلال کلیوی به نظر نمی رسد که به دوز مرتبط باشند. این مطالعه نشان داد که فارکرایکونتیک غیر خطی AmBisome در دوزهای mg / kg 10 با افزایش بیشتر در Cmax یا AUC با دوز 12.5 و 15 mg / kg همراه نیست. این داده ها نشان می دهد جذب AmBisome در سیستم رتاتیوالکتومی دهانه رحم، راه اصلی برای استخراج AmBisome از پلاسما، با انباشت دارو در بافت ها است. این یافته بالقوه از حفاظت از کبد و طحال و احتمالا ریه ها در دوزهای بالاتر، بخش هایی که به خصوص در معرض آسیب رساندن به علف کش یا مخمر هستند، حمایت می کند.
ما دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم را در مطالعه خود انتخاب کردیم به علت عدم وجود فارماکوکینتیک غیر خطی AmBisome در دوزهای بالاتر و نیز داده هایی که نشان می دهد این دوز کمتر از MTD AmBisome است، و در بزرگسالان، که دوز آنها 15 میلی گرم / کیلوگرم است به MTD نرسیده است. در مطالعه ما دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم به خوبی قابل تحمل بود و تنها یک مورد سمیت با انفوزیون و بدون سمیت کلیوی، کبد و یا سایر سمیت ها بود که نشان می دهد این یک استراتژی بی خطر برای استفاده طولانی مدت است.
درمان هفتگی AmBisome هزینه های قابل توجهی را نسبت به درمان خوراکی انجام دارد، اما (در اکثر بیمارستانها) ارزانتر از درمان روزانه اکینوکاندین است. درمان هفتگی AmBisome گزینه ای برای پیشگیری درازمدت در کودکان است که قادر به تحمل داروهای آسئول خوراکی نیستند.