دانلود رایگان ترجمه مقاله اثر مورفین بر رشد عصبی نوزادان (ام دی پی آی 2014)

مبتدی (مناسب برای درک مفهوم کلی مطلب)

F1918

جراحی یک منبع آشکار درد برای برخی از نوزادان است و مطالعات متعددی بر چگونگی کاهش عواقب درد پس از عمل در کوتاه مدت و بلند مدت متمرکز شده اند. گرچه ارزیابی درک درد نوزادان دشوار است، مرگ و میر بعد از عمل, نقاط پایانی مفید برای کنترل موثر درد پس از عمل هستند. Anand برای اولین بار [11], تاثیر بی حسی نسبت به درد را در مرگ و میر بعد از عمل در یک آزمایش کنترل شده تصادفی در نوزادان نارس تحت بستن مجرای شریانی نشان داد. نوزادانی که فنتانیل دریافت کردند, به طور قابل توجهی کاهش هورمون های استرس (اپی نفرین، نوراپی نفرین، گلوکاگون، آلدوسترون، کورتیکوسترون، و دیگر هورمون های استروئیدی و عوارض بعد از عمل کمتر را نشان دادند [29]. پتانسیل درد پس از عمل به منظور تثبیت پردردی یا آستانه درد تغییریافته را می توان توسط بی دردی کافی کاهش داد: مطالعات نشان داده اند که نوزادان تحت عمل جراحی با مورفین بعد از عمل برای کاهش درد, واکنش رفتاری مشابه با واکسیناسیون همسالان خود را که هرگز تحت عمل جراحی [19] قرار نگرفته اند, نشان می دهند.
پدر و مادر نقش مهمی در کمک به ارائه دهندگان در ارزیابی درد در کودکان بزرگتر و در آن نوزادانی که به اندازه کافی برای دوری از خانه پایدار هستند, ایفا می کنند. هنگامی که پدر و مادر نوزاد نارس ذکر شده در سن اصلاح شده 18 ماه مورد نظرسنجی قرار گرفتند، آنها حساسیت کمتری به درد را از ضربه های روزمره و کبودی گزارش نمودند. یک مطالعه از پاسخ به درد در ویزیت پیگیری هشت ماهه نشان داد که با وجود اینکه نوزادان سابقاً نارس دارای حساسیت بیش از حد به خراش سوزن هستند، آنها سریع تر از همتایان تمام رس [25] خود بهبود می یابند. جالب توجه است که پدر و مادر نوزادان سابق نارس، درد جسمانی و شکایاتی را در زمانی که کودکان در سن مدرسه هستند گزارش نمودند. به نظر می رسد این مورد با طول مرحله NICU در ارتباط است و اگر دخالت والدین و پاسخدهی کم باشد, بدتر می شود. اگرچه این تنها عامل نیست, شیوع روشهای دردناک در طول NICU ممکن است به این شکایات جسمانی بعدی [19،30] کمک کند. در این سن کودکان، به نظر نمی رسد آنها درد بیشتری را نسبت به همتایان سالم خود گزارش دهند، بلکه درد آنها به احتمال زیاد با فعالیت [19] تداخل دارد.
اگرچه مشاهده اثرات بیماری های همراه دشوار است (به عنوان مثال، تهویه مکانیکی، عفونت، قرار گرفتن در معرض استروئید)، به طور فزاینده ای مشخص است که استرس ناشی از درد می تواند تغییرات بلند مدت در مغز در حال رشد را تولید کند. تعداد افزایش یافته روش های شکستن پوست به تازگی با نمرات پایین تر در مورد شاخص های ذهنی و روانی [31] مرتبط شده است. MRI های مغزی کاربردی نوزادان نارس سابق, فعال شدن فزاینده نواحی حسی نسبت به کنترل های غیر بستری تمام مدت سابق [32] را در پاسخ به درد نشان داد. درد تجربه شده قبل از 32 هفته پس از سن مفهومی به عنوان یک عامل در اختلال رشد، و همچنین بلوغ کاهش یافته ماده سفید و خاکستری [15] شناخته شده است. استرس ناشی از درد با نازک شدن قشر مغز در هفت تا هشت سال در کودکان نارس بدون سابقه آسیب شدید مغزی در دوران نوزادی و بدون شناختی قابل توجهی، حسی، یا اختلالات حرکتی [33] مرتبط است. قسمت های تکراری از درد نیز ممکن است به آسیب عصبی مربوط به تنظیمات رفتاری غیر طبیعی در مراحل بعدی زندگی که به عنوان اختلال نقص توجه / بیش فعالی، اختلال اضطراب جدایی، و ترس [18،23] تجلی می یابد, کمک کنند. در مجموع, این نتایج عمدتاً نشاندهنده اثر عصبی-رشدی طولانی مدت مخرب درد دوران نوزادی هستند.
2.3 دیدگاه های توافق از پردردی و محدودیت رویه های دردناک حمایت می کنند.
برخلاف شواهد مرتبط که درد برای نوزادان, مخرب است, مطالعات اخیر نشان داده اند که تنها یک سوم از بیماران, درمان ضد درد پیشگیرانه دریافت می کنند [1]. تعیین کمیت درد نوزادی دارای چالش های مختلف است, اما مدیریت درد بخش مهمی از به حداکثر رساندن نتیجه نوزاد بیمار است. نوزادان می توانند درد مزمن، و حساسیتها و حتی تحریک نجیب از طریق پدیده باد کردن را توسعه دهند [34]. در سال 2001 بیانیه اجماع برای پیشگیری و مدیریت درد در نوزاد, رهنمودهایی را برای شناختن درد و همچنین پروتکل های درمان و دوز دارو برای روش های شایع نوزادان اعلام نموده است. مینیمم نمودن رویه های غالب, مشخص ترین راه برای کاهش درد نوزادی پس از درمان های غیردارویی مانند مکش غیرتغذیه ای است. اگر اینها ناموفق باشند, و مداخله یا رویه لازم باشد, استفاده محسوس از دارو های ضددرد باشد اعمال شود.
3. تاثیر مورفین بر اپوپتوز نورونی
در حالی که شواهد حمایت کننده از فواید ضد درد برای نوزادان و شیرخواران نارس وجود دارد، مخدرها در مطالعات بالینی و پیش بالینی نشان داده اند که مرگ سلول های عصبی را تحت تاثیر قرار می دهد. آگونیست های گیرنده های مواد مخدر چندگانه در آپوپتوز بررسی شده اند از جمله مورفین. تحقیق و پژوهش ها از سنجش های متعدد برای ارزیابی تاثیر مورفین بر آپوپتوز در انواع متعددی از سلول ها از جمله میکروگلیا و سلول های عصبی استفاده کرده اند. به طور خاص, Hu et al. [2] اثر مورفین در شرایط آزمایشگاهی را بر میکروگلیای کشنده (که مانند ایمونوسیت ها, گیرنده های مخدر را بروز می دهد), آستروسیت ها و نورون ها با استفاده از بروز 3-کاسپاس به عنوان نشانگر برای آپتوز بررسی نمودند. کاسپاس-3, که بخشی از خانواده پروتئازهای سیستئین درون سلولی است به طور مستقیم به آپتوز مرتبط می شود. میکروگلیا, نورون ها و آستروسیت ها, در معرض کنترل, با دوز کم (10-6 میل) یا دوز بالا (4-10 میل) مورفین برای پنج روز قرار گرفتند. نتایج آنها یک افزایش قابل توجه در آپوپتوز میکروگلیا مورفین در معرض و سلول های عصبی از طریق یک مسیر وابسته 3-کاسپاز را نشان داد. آستروسیت این رابطه را نشان نمی دهد. آپوپتوزیس میکروگلیای در معرض مورفین و سلول های عصبی توسط تجویز همزمان نالوکسان معکوس شدند که این استدلال که این پدیده به واسطه مخدر است را تقویت می کند.
در حالیکه Hu, et al. [2] اثرات مورفین بر سلول های انسانی را کاوش نمودند, بیشتر داده ها از مدل پیش بالینی تولید شده است. به عنوان مثال، اثر آپوپتوز مرفین نیز در مدل موش بررسی شده است. Boronat و همکاران [35] یک مطالعه از اثر مرفین بر چگالی های ایمن گیرنده Fas طرفدار آپوپتوز و ضد آپوپتوز Bcl-2 را برای مغز های موش انکوپروتئین ابداع نمودند. موش های نر به رژیم مورفین حاد (یک بار دوز) یا مزمن (سه بار در روز به مدت پنج روز در روز به مدت 13 روز، یا دو بار) تقسیم شدند. گروه های دیگر نیز با نالوکسان علاوه بر مورفین درمان شدند. بافت مغز پس از قربانی شدن حیوانات جمع آوری شد، و پروتئین های FAS و Bcl-2 با استفاده از روش بلات و رنگپذیری اندازه گیری شدند. گیرنده Fas طرفدار آپوپتوز به طور قابل توجهی تنظیم مثبت شد و گیرنده ضدآپوپتوزی Bcl-2 به طور متوسط در گروه مزمن مورفین تنظیم منفی شد. این یافته ها در موش تحت درمان مورفین حاد و درمان با نالوکسان وجود نداشت، که نشان می دهد این تنظیمات پروتئین ممکن است از طریق فعال سازی گیرنده های مواد مخدر رخ دهد.
Katebi و همکاران [36] اثرات مرفین بر پروتئین طرفدار آپوپتوز (کاسپاز 3، BAX) و ضد آپوپتوز (BCL-2) در هسته اکومبنس (NAC) و قشر جلوی مغز موش صحرایی را بررسی نمودند. آنها موش خود را با مورفین سه بار در روز به مدت پنج روز با غلظت های مختلف دوز بندی تزریق نمودند: 0.5 میلی گرم / کیلوگرم، 5 میلی گرم / کیلوگرم، و یا 10 میلی گرم / کیلوگرم. پروتئین های آپوپتوتیک از این مناطق تشریحی با استفاده از پلی پپتید مصون-واکنشی شناسایی شدند و توسط روش Western blot اندازه گیری شدند. نسبت Bax / Bcl-2 در مقایسه با گروه شاهد در تمام دوز مورفین، و به صورت وابسته به دوز معکوس در هسته آکومبنس افزایش یافت. علاوه بر این، سطح کاسپاز 3 شکاف یافته در NAc به طور قابل توجهی در گروه تحت درمان با 0.5 میلی گرم / کیلوگرم مورفین افزایش یافت. این داده ها به واسطه چگالی های پروتئین آپتوزیس نشان می دهند که مورفین تجویز شده در دوزهای مختلف در طی چندین روز موجب افزایش پروتئین درگیر در آپتوز در قشر جلوی مغزی و NAc می شود.
با توجه به مطالعات فوق، می توان نتیجه گرفت که برخی از شواهد وجود دارند که نشان می دهند که مرفین موجب تغییر بیان پروتئین آپوپتوز در مناطق مختلف از هر دو بافت مغز انسان و موش می شود. با این حال، باید توجه داشت که در تمام این مدل های حیوانی، مورفین در غیاب محرک مضر تجویز شد که یک مدل ناقص بی دردی را در NICU فراهم می کند و نمی تواند اثرات نامطلوب تجویز مواد مخدر در برابر اثرات نامطلوب درد را ارزیابی نماید. برون یابی داده ها از مدل های پیش بالینی تا نوزادان انسان نیز توسط سن بلوغ حیوانات، و همچنین دوزهای بالای مورفین استفاده شده پیچیده می شود. مغزهای حیوان بالغ به احتمال زیاد انعطاف پذیری و بازیابی کمتر را نشان می دهد در حالی که دوزهای زیاد مورفین ممکن است به آسیب های اضافی توسط عوامل دیگر مانند افت فشار خون و کاهش حجم هوای تنفسی منجر شود. در قلمروی بیهوشی اطفال، درک زمینه بالینی، منافع، و عوارض جانبی بالقوه تمام داروهای تجویز شده از اهمیت حیاتی برخوردار است. اگر چه این داده ها به طور مستقیمع آپوپتوز نورونی در کودکان انسان را در مجاورت مخدرها آزمایش نمی کنند، آنها حداقل اشاره تحقیقات بیشتر برای دخالت مسیرهای سیگنالینگ مخدرها با اضافه نمودن به مسیرهای درد نشان می دهند.

4. تاثیر حفاظت-عصبی ضد درد
مطالعات مدل های موش و جنین انسان بحث شده در بالا نشان داد که مواد مخدر سمی می توانند رشد را مهار کنند، موجب ترویج آپوپتوز شوند و بازسازی سلول های گلیایی را مختل سازند. بر اساس این مطالعات، نگرانی ها در مورد استفاده از مواد مخدر در نوزادان انسان وجود دارد. این یک معمای ویژه در ICU نوزادان است که در آن مواد مخدر برای بهبود درد و کاهش اضطراب مورد استفاده قرار می گیرند که همچنین اثرات سوء بر رشد عصبی اولیه دارند. برای ارزیابی کافی تاثیر درمان مواد مخدر بر نتایج نوزادان بیمار، یک مدل که عوارض جانبی رقابتی درمان درد و مواد مخدر را در نظر می گیرد مورد نیاز است.
به خوبی مشخص شده است که محرک های درد به پوست می رسند، موجب القای فعالسازی درد خاص می شود و پردازش درد محیطی و مرکزی در نوزادان را تغییر می دهند. درد تکراری نوزادان در موش ها, موجب تحریک عصبی و باعث افزایش مرگ سلول در مناطق مختلف قشر مغز و قشری می شود که نشان می دهد که درد ممکن است اثرات گسترده ای را در رشد مغز با انشعابات کوتاه مدت و بلند مدت داشته باشد. موش های نوزاد در معرض تزریقات دردناک تکراری, شواهد بافتی از مرگ سلول افزایش یافته مغزی را در قشر جلو و جداری نسبت به گروه درمان نشده نشان دادند. این اثرات با افزایش شدت درد، تشدید شد: موش های نوزاد در معرض درد شدید از نوع التهاب دارای امتیازات آپوپتوز سلول-مغز و بیان تغییر یافته پروتئین های درگیر در توسعه تالاموس و قشر مغز نارس نسبت به موش های در معرض درد خفیف [37] به طور قابل توجهی بالاتر بودند بود. مطالعات قبلی اثرات شدت درد بر بیان ژن در هیپوکامپ موش نابالغ را نشان داده اند. استرس خفیف منجر به کاهش بیان ژن مربوط به تعمیر و نگهداری سلول می شود، در حالی که تنش شدید به افزایش بیان مجموعه های ژن مربوط به تکامل عصبی و التهاب و کاهش بیان مجموعه های ژن برای ترمیم سلولی منجر می شود [38]. در مجموع، این نتایج ارتباط وابسته به دوز بین شدت درد و آپوپتوز مغز را نشان می دهند.