دانلود رایگان ترجمه مقاله RNA های غیر کدکننده طولانی در سرطان – CellPress 2015

مقالات انگلیسی و ترجمه های فارسی رایگان با فرمت PDF آماده دانلود رایگان میباشند

همچنین ترجمه مقاله با فرمت ورد نیز قابل خریداری و دانلود میباشد

مقاله انگلیسی رایگان (PDF)

ترجمه فارسی رایگان (PDF)

خرید ترجمه با فرمت ورد

فهرست مقاله:

ظهور RNA غیر کد کننده بلند در سرطان
تنظیم اپی ژنتیک
آسیب DNA و تنظیم چرخه سلول
خاموش سازی mi-RNA
مسیر های سیگنالینگ
سیگنالینگ سلولی
تنظیم هورمونی
واسطه های پایین دست
اهمیت و پیامد های ترجمه ای lncRNA
باکس 1: ابزار های مطالعه lncRNA
نتیجه گیری

بخشی از ترجمه فارسی مقاله:

 ظهور RNA غیر کد کننده بلند در سرطان
سرطان، یک بیماری پیچیده و متشکل از عوامل متعددی می باشد که این عوامل در کنار هم منجر به رشد تومور های بدخیم می شود(1). اگرچه پیشرفت زیادی در زمینه شناسایی عوامل اصلی موثر بر پیشرفت سرطان صورت گرفته است، با این حال تصاویر بالینی در این زمینه محدود بوده است. هدف تحقیقات فعلی، درک بهتر فعل و انفعال بین سلول های سرطانی، خرد-محیط های تومور و مکانیسم های دفاعی موجود در توسعه سرطان، گریز از سیستم ایمنی و حساسیت درمانی(1) می باشد. با این حال، اکثریت این مطالعات بر ژن های کد کننده پروتین به عنوان اجزای مهم و حیاتی در پیشرفت بیماری متمرکز بوده و چشم انداز گسترده و وسیع ژن های غیر کد کننده را نادیده گرفته اند. RNA های غیر کد کننده بلند جزو این رونوشت های غیر کد کننده می باشند. RNA های غیر کد کننده بلند، گونه هایی از RNA می باشند که دارای طول بیشتر از 200 جفت باز بوده و از ویژگی های بارز آن ها، پلی ادنیلاسیون، پیرایش اگزون های متعدد، تری متیلاسیون پروموتور هیستون H3 در لیزین 4 (H3K4me3) و رونویسی از طریق RNA پلیمراز II (2-3) میباشد. زیست شناسی از طریق RNA های غیر کد کننده بلند در طیف وسیعی از فرایند های سلولی از جمله چند توانی در سلول های بنیادی جنین موش(4) و غیر فعال سازی کروموزومX کاربرد دارد. اگرچه برخی از RNA های غیر کد کننده بلند نظیرXIST( رونوشت ویژه غیر فعال X) منحصرا در هسته به عنوان تنظیم کننده های بیان ژن عمل می کند(5-6)، سایرین عمدتا در سیتوپلاسم، تنظیم کننده انتقال سیگنال و پایداری m-RNA می باشند(7-9). چندین مکانیسم متمایز فعالیت RNA های غیر کد کننده بلند توصیف شده است. مهم ترین آن ها این است که RNA های غیر کد کننده بلند با پروتین های همتا، تشکیل کمپلکس های ریبونوکلوپروتین(RNP، به فرهنگ لغات تخصصی مراجعه کنید)(10) می دهند. برای مثال، XIST با کمپلکس مهار کننده پلی کامب2(PRC2) فعل و انفعال داشته و منجر به جمع اوری PRC2 و تری متیلاسیون هیستون H3 در لیزین 27 (H3K27me3) کروموزوم X غیر فعال می شود(11). Air و Kcnq1ot1 با G9a، که یک متیلاز هیستون h3 لیزین9 می باشد متصل می شود تا بیان ژن را تنظیم می کند (12-13).ANRIL با PRC1 برای تنظیم لوکوس(جایگاه) INK4a متصل می شود(14). RNA (linc)RNA-p21 غیر کد کننده بین ژنی بلند و PANDA دو lncRNAs تنظیم شده با P53 می باشند که با hnRNP-K و NF-YA برای تنظیم رونویسی فعل و انفعال دارند(15-16). lncRNA-LET در چندین سرطان تنظیم کاهشی شده و شیوه عملکرد آن، از طریق اتصال به پروتین فاکتور هسته 90(NF90) و تجزیه آن می باشد و در نهایت موجب بهبود تهاجم سلول سرطانی( به دلیل هیپوکسی) می شود(17). با توجه به این تمایل برای مشارکت پروتین ها، lncRNAs به عنوان طعمه، داربست و راهنما(18) مورد استفاده قرار می گیرند.LncRNAs در سرطان به عنوان یک لایه برجسته ای از تنظیم رونوشتی ظهور کرده اند که هم به عنوان آنکوژن و هم به عنوان بازدارنده های تومور عمل می کنند (2)(جدول 1). برای مثال، بیان بالای lncRNAs HORAIR با سرطان سینه تهاجمی(19)، تومور های روده بزرگ [20]، هپاتوسلولار [21]، و استرومال دستگاه گوارش [22] همبستگی دارد، در حالی که lncRNAs TRAUD مانع از تشکیل سرطان از طریق دمتیلاسیون پروموتور در بازدارنده های تومور می شود(23). در این مقاله مروری، ما به بررسی موضوعات نوظهور در زمینه کارکرد های مرتبط با lncRNAs در زمینه های مهم پیشرفت سرطان و متاستازیس پرداخته و بر پیشرفت های حاصل شده در طی چند سال گذشته تاکید می کنیم( شکل 1).

تنظیم اپی ژنتیک
سرطان، نتیجه تجمع ژن های تغییر یافته یا ازطریق جهش و یا از طریق تغییرات اپی ژنتیکی نظیر متیلاسیون، استیلاسیون و فسفوریلاسیون می باشد(24). شواهد رو به رشد نشان می دهد که ژن های سلولی کلیدی دخیل در تکثیر، آپوپتوزیس و تمایز سلول های بنیادی در سرطان تحت تغییرات و اصلاحات اپی ژنتیکی قرار می گیرند(25) با این حال، سازو کار های مهم مربوط به کنترل اپی ژنتیکی دقیق به طور ضعیفی درک شده است.
یک مدل تکاملی مربوط به فعالیت lncRNAs بر توانایی آن ها برای اتصال به کمپلکس های اپی ژنتیکی و تنظیم آن ها متمرکز است(26). به طور ویژه، چندین lncRNAs از طریق فعل و انفعال با کمپلکس های گروه پلی کامب(18) عمل می کنند. این از اهمیت ویژه ای در سرطان برخوردار است زیرا PRC1 و PRC2، محرک های آنکوژنیک در انواع مختلف سرطان ها می باشد(27-30). برای مثال، FAL1(lncRNAs تکثیر شده بر روی کروموزوم 1)، یک lncRNAs انکوژنی جدید در تومور های اپی تلیال متعددی وجود داشته و با BMl1، که یک زیر واحد اصلی کمپلکس PRC1 می باشد ارتباط دارد(31). در سرطان تخمدان، FAL1 موجب تسهیل پیشرفت سرطان شده و با کاهش بقا و زنده مانی بیمار ارتباط دارد. اثر متقابل FAL1 با BM1 موجب تثبیت PRC1 با پیش گیری از تجزیه BMl1 شده و PRC1 قادر است تا موجب مهار پروموتور های ژن های هدف نظیر P21 شده و منجر به کاهش تنظیم چرخه سلولی و افزایش تومور زایی می شود.
به طور مشابه، NBAT-1, lncRNA-HEIH, HOTAIR, ANRIL, TUG1 و XIST همگی با زیر واحد انزیمی کمپلکس PRC2، یعنی EZH2 برای تنظیم نشانگر هیستون H3K27me3 در ژن های هدف پایین دست، فعل و انفعال برقرار می کند. این تعامل منجر به انکوژنز یا مهار تومور در طیف وسیعی از انواع سرطان ها از جمله سرطان نوروبلاستوم [32]، هپاتوسلولار [33]، پستان [19]، معده [34]، و سرطان ریه با یاخته های غیر کوچک(NSCLC)(35) و سرطان خون(3) می شود. در حقیقت، بیش از 20 درصد همه lncRNAs در اتصال PRC2 نقش دارند(37) و این نشان می دهد که PRC2 با lncRNAs(38) پیوند برقرار می کند. مطالعات اخیر هر دو اتصال اختصاصی و غیر اختصاصی PRC2 را به lncRNAs نشان داده و شواهد نوظهور نشان می دهد که این فعالیت ها دو به دو سازگار نیستند(39). با این حال، اختصاصی بودن اتصال درون تنی RPC2 هنوز مشخص نشده است.
یکی از شناخته شده ترین lncRNAs، یعنی HOTAIR(RNA آنتی سنز رونوشت HOX)، از کمپلکس PRC2 برای مجموعه ای از ژن های دخیل در مهار متاستازیس سرطان سینه(19) استفاده می کند. این هدف یابی مجدد PRC2 در عرض ژنوم منجر به مهار ژن هایی می شود که مانع از پیشرفت سرطان می شوند. به علاوه، برنامه نویسی مجدد ژنتیکی به کمک HORAIR منجر به یک سری علایم بیان ژن می شود که مشابه با علایم ژن فیبروبلاست جنینی بوده و این موجب بهبود مهاجرت سلول، تهاجم و متاستازیس می شود. lncRNAs می تواند به طور غیر مستقیم با کمپلکس های گروه پلی کامب فعل و انفعال داشته باشد. برای مثال، PANDA به طور فیزیکی با فاکتور A اتصال به داربست(SAFA) فعل و انفعال داشته و به طور مستقیم از هر دو کمپلکس های PRC1-PRC2 برای پروموتور های ژن های دخیل در پیری سلولی استفاده می کند(40). این نشان می دهد که lncRNAs موجب تسهیل تغییرات اپی ژنتیکی از طریق فعل و انفعال با محصولات میانی پرو تین می شود.
علاوه بر کمپلکس های گروه پلی کامب، چندین lncRNAs با کمپلکس مدل سازی نوکلئوزوم SWI/SNF در سرطان و سایر بیماری ها مرتبط است(41-44). SWI/SNF یک کمپلکس چند زیر واحدی است که از انرژی هیدرولیز ATP برای توزیع مجدد و بازارایی نوکلئوزوم ها برای تاثیر گذاری بر بیان ژن (45-46) استفاده می کند. در سرطان، SWI/SNF یک بازدارنده تومور است زیرا جهش های کشنده در تقریبا 20 درصد همه سرطان وجود دارند(45-47-49). در واقع، SChLAP1( دومین جایگاه کروموزومی مرتبط با پروستات-1)، که یک lncRNA اختصاصی سرطان پروستات می باشد که به شدت در 15 تا 30 درصد تومور های متاستاتیک(41) بیان می شود، ارتباط معنی داری با برایند های بالینی ضعیف و بیماری های کشنده دارد. به علاوه، بیان SChLAP1 موجب افزایش تهاجم تومور و متاستاز از طریق فعل و انفعال با اتصال کمپلکس SWI/SNF می شود. مطالعات SChLAP1 را به عنوان یکی از بهترین ژن های تشخیصی در سرطان پروستات تعریف کرده و کاربرد بالینی SChLAP1 را به عنوان بیومارکرمبتنی بر ادرار و بافت، نشان داده اند(50-52). هم چنین، lncTCF7 به فراوانی در کارسینومای هپاتوسلولی(HCC) بیان شده و برای حفظ قابلیت خود ترمیمی در سلول های بنیادین سرطان کبد(CSC) لازم است(42). از نظر عملکردی، lncTCF7 موجب تحریک مسیر سیگنالینگ Wnt از طریق اتصال و استفاده از کمپلکس SWI/SNF با پروموتور TCF7 برای فعال سازی بیان ژن می شود. این موجب حفظ قابلیت های خود ترمیمی CSC کبد شده و رشد تومور را در HCC افزایش می دهد. تنظیم SWI/SNF به واسطه lncRNA در سایر فرایند های بیماری و سلولی توصیف شده است. برای مثال، lncRNA رونویسی شده V پلیمراز به طور غیر مستقیم با کمپلکس SWI/SNF برای خاموش سازی رونوشتی، فعل و انفعال می کند. به علاوه، lncRNA Mhrt اثر متقابل غیر مستقیمی با BRG1، زیر واحد کاتالیستی SWI/SNF برای پیش گیری از هایپرتروفی قلبی(44) دارد. روی هم رفته، این مطالعات نشان می دهند که lncRNA نقش مهمی در تنظیم SWI/SNF ایفا می کند و مطالعات سیستماتیک برای شناسایی عوامل واسطه lncRNA SWI.SNF در سایر سرطان ها لازم است.
به علاوه، HOTTIP( رونوشت HOXA در نوک دیستال) دیگر lncRNA می باشد که در HCC تنظیم افزایشی می شود(53). بیان HOTTIP با پیشرفت بالینی HCC ارتباط داشته و یک شاخص مستقل از بقا است. از دیدگاه مکانیستی، HOTTIP، جایگاه HOXA را از طریق تعامل و فعل و انفعال با کمپلکس اپی ژنتیکی WDR5/MLL برای تحریک H3K4me3(54) تنظیم می کند. مطالعات قبلی، یک بسته اتصال RNA را بر روی WDR5(55) شناسایی کرده اند که نشان می دهد اتصال مستقیم lncRNA با WDR5/MLL موجب پیشرفت سایر سرطان ها می شود.
کنترل اپی ژنتیک از طریق lncRNA، تنها از طریق فعل و انفعالات با مدل کننده های کروماتین اعمال نمی شود. برای مثال، TARID( RNA انتی سنز TCF21 القا کننده دی متیلاسیون) موجب دیمتیلاسیون پروموتر فاکتور رونویسی بازدارنده تومور TCF21(23) می شود. TARID معمولا در اپی تلیوم ریه، دهان و تخمدان بیان می شود، با این حال در سرطان، به دلیل هایپرمتیلاسیون پروموتر آن مهار می شود. TARID به عنوان یک داربست برای استفاده از GADD45A، که یک دمتیلاتور DNA است، در پروموتور TCF21 عمل کرده و منجر به دمتیلاسیون پروموتور TCF21 از طریق مسیر ترمیم برش باز می شود. فعل و انفعال فیزیکی بین پروموتور TCF21، TARID و GADD45A برای بیان TCF21 و مهار تومور لازم است.
اطلاعات در زمینه زیست شناسی و مکانیسم lncRNA ، مبنایی برای درک تغییرات اپی ژنتیکی عمومی در سرطان در اختیار می گذارد.

بخشی از مقاله انگلیسی:

The Emergence of lncRNAs in Cancer

Cancer is a complex disease consisting of multiple factors that lead to the development of malignant tumors [1]. While much progress has been made in identifying the major contributors to cancer progression, the clinical picture remains bleak. Current research efforts aim to better understand the interplay between cancer cells, tumor microenvironments, and defense mechanisms involved in cancer development, immune evasion, and therapeutic susceptibility [1]. However, the majority of these studies focus on protein-coding genes as the crucial components in disease progression, overlooking the vast landscape of noncoding genes. Among these noncoding transcripts are lncRNAs. lncRNAs are RNA species greater than 200 bp in length commonly characterized by polyadenylation, splicing of multiple exons, promoter trimethylation of histone H3 at lysine 4 (H3K4me3), and transcription by RNA polymerase II [2,3]. lncRNA-mediated biology has been implicated in a wide variety of cellular processes, including pluripotency in mouse embryonic stem cells [4] and X chromosome inactivation [5]. While some lncRNAs, such as XIST (X inactive specific transcript) appear to operate exclusively in the nucleus as regulators of gene expression [5,6], others function predominantly in the cytoplasm to regulate signal transduction and the stability of mRNAs [7–9]. Several distinct mechanisms of lncRNA activity have been described. Most prominently, lncRNAs have been shown to collaborate with protein partners to form ribonucleoprotein complexes (RNP, see Glossary) [10]. For example, XIST interacts with the Polycomb repressive complex 2 (PRC2), resulting in PRC2 recruitment and subsequent trimethylation of histone H3 at lysine 27 (H3K27me3) of the inactive X chromosome [11]. Air and Kcnq1ot1 bind to G9a, a histone H3 lysine 9 methylase, to regulate gene expression [12,13]. ANRIL associates with PRC1 to regulate the INK4a locus [14]. Long intergenic noncoding RNA (linc)RNA-p21 and PANDA aretwo p53-regulated lncRNAs that interact with hnRNP-K and NF-YA to regulate transcription [15,16]. lncRNA-LET is downregulated across several cancers and functions by binding to and degrading nuclear factor 90 (NF90) protein, which enhances hypoxia-induced cancer cell invasion [17]. Given this tendency to engage proteins, lncRNAs are surfacing as decoys, scaffolds, and guides [18].In cancer, lncRNAs are emerging as a prominent layer of previously underappreciated transcriptional regulation that function as both oncogenes and tumor suppressors [2] (Table 1). For example, overexpression of the HOTAIR lncRNA correlates with aggressive breast [19], colorectal [20], hepatocellular [21], and gastrointestinal stromal tumors [22], while lncRNA TARID prevents cancer formation through promoter demethylation at tumor suppressors [23]. In this review we discuss emerging themes of lncRNA-mediated function within major areas of cancer progression and metastasis, focusing on advances made over the past several years (Figure 1).

Epigenetic Regulation

Cancer results from an accumulation of modified genes, either by mutation or epigenetic alterations such as methylation, acetylation, and phosphorylation [24]. Growing evidence suggests that key cellular genes involved in proliferation, apoptosis, and stem cell differentiation are epigenetically modified in cancer [25]. However, the mechanisms underlying precise epigenetic control are poorly understood. An evolving model of lncRNA activity centers on their ability to bind to and regulate epigenetic complexes [26]. Specifically, several lncRNAs have been shown to function by interacting with Polycomb group complexes [18]. This is especially relevant in cancer because PRC1 and 2 are known oncogenic drivers in several types of malignancies [27–30]. For example, FAL1 (focally amplified lncRNA on chromosome 1), a novel oncogenic lncRNA present across several epithelial tumors, associates with BMI1, a core subunit of the PRC1 complex [31]. In ovarian cancer, FAL1 was shown to mediate cancer progression and was associated with decreased patient survival. FAL1 interaction with BMI1 stabilizes the PRC1 complex by preventing BMI1 degradation, allowing PRC1 to occupy and repress the promoters of target genes such as p21, resulting in loss of cell cycle regulation and increased tumorigenesis. Similarly, NBAT-1, lncRNA-HEIH, HOTAIR, ANRIL, TUG1, and XIST have all been shown to interact with the enzymatic subunit of the PRC2 complex, EZH2, to modulate the repressive H3K27me3 histone mark on downstream target genes. This subsequently leads to either oncogenesis or tumor suppression in a multitude of cancer types, including neuroblastoma [32], hepatocellular [33], breast [19], gastric [34], non-small cell lung carcinoma (NSCLC) [35], and hematologic malignancies [36], respectively. In fact, up to 20% of all lncRNAs have been implicated in PRC2 binding [37], suggesting that PRC2 promiscuously binds to lncRNAs [38]. Recent studies have shown both specific and non-specific binding of PRC2 to lncRNAs, and emerging evidence suggests that these activities are not mutually exclusive [39]. However, the in vivo binding specificity of PRC2 remains to be elucidated. One of the most-studied lncRNAs, HOTAIR (HOX transcript antisense RNA), recruits the PRC2 complex to a set of genes involved in suppressing breast cancer metastasis [19]. This genomewide retargeting of PRC2 results in repression of genes that prevent cancer progression. In addition, HOTAIR-mediated genetic reprogramming results in gene expression signatures that resemble embryonic fibroblast gene signatures, and this promotes cell migration, invasion, and metastasis. lncRNAs can also interact with Polycomb group complexes indirectly. For example, PANDA (P21 associated ncRNA DNA damage activated) physically interacts with scaffoldattachment-factor-A (SAFA) to indirectly recruit both the PRC1 and PRC2 complexes to the promoters of genes involved in cellular senescence [40]. This suggests that lncRNAs can facilitate epigenetic changes through interaction with protein intermediates. In addition to Polycomb group complexes, several lncRNAs have been linked to the SWI/SNF nucleosome-remodeling complex in cancer and other diseases [41–44]. SWI/SNF is a multisubunit complex that uses the energy of ATP hydrolysis to redistribute and rearrange nucleosomes to influence gene expression [45,46]. In cancer, SWI/SNF is widely considered to be a tumor suppressor because deleterious mutations are present in approximately 20% of all cancers [45,47–49]. Indeed, SChLAP1 (second chromosome locus associated with prostate-1), a prostate cancer-specific lncRNA that is highly expressed in 15–30% of localized and metastatic tumors [41], is significantly associated with poor clinical outcomes and lethal disease. Moreover, SChLAP1 expression enhances tumor invasion and metastasis, in part, by interacting with and abrogating genome-wide binding of the SWI/SNF complex. Subsequent studies have defined SChLAP1 as one of the best prognostic genes in prostate cancer and have also shown the clinical utility of SChLAP1 as both a tissue- and urine-based biomarker [50–52]. Comparably, lncTCF7 is highly expressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and is required for the maintenance of self-renewal capacity in liver cancer stem cells (CSC) [42]. Functionally, lncTCF7 triggers the Wnt signaling pathway by binding to and recruiting the SWI/SNF complex to the TCF7 promoter to activate gene expression. This preserves the self-renewal capabilities of liver CSCs and promotes tumor initiation in HCC. lncRNA-mediated SWI/SNF regulation has also been described in other cellular and disease processes. For example, polymerase Vtranscribed lncRNAs indirectly interact with the SWI/SNF complex to mediate transcriptional silencing [43]. In addition, the cardio-protective lncRNA Mhrt directly interacts with BRG1, the catalytic subunit of SWI/SNF, to prevent cardiac hypertrophy [44]. Taken together, these studies suggest that lncRNAs play an important role in SWI/SNF regulation, and systematic efforts to characterize similar lncRNA mediators of SWI/SNF in other cancers are warranted. In addition, HOTTIP (HOXA transcript at the distal tip) is another lncRNA upregulated in HCC [53]. HOTTIP expression is associated with clinical progression of HCC and is also an independent predictor of overall survival. Mechanistically, HOTTIP regulates the HOXA locus byinteracting with the WDR5/MLL epigenetic complex to drive H3K4me3 [54]. Previous studies have identified an RNA binding pocket on WDR5 [55], suggesting that direct binding of lncRNAs to WDR5/MLL may similarly promote other cancers. Epigenetic control by lncRNAs is not only exercised via interactions with chromatin remodelers. For example, TARID (TCF21 antisense RNA inducing demethylation) directs promoter demethylation of the tumor-suppressive transcription factor TCF21 [23]. TARID is normally expressed in benign lung, oral, and ovarian epithelium but suppressed in cancer owing to hypermethylation of its promoter. TARID acts as a scaffold to recruit GADD45A, a DNA demethylator, to the TCF21 promoter, resulting in demethylation of the TCF21 promoter through the base-excision repair pathway. The physical interaction between the TCF21 promoter, TARID, and GADD45A is crucial for TCF21 expression and tumor suppression. Insight into the biology and mechanism of lncRNAs provides a basis for the understanding of the global epigenetic modifications that occur in cancer.