دانلود رایگان ترجمه مقاله اثر گرسنگی متناوب بر روی ریتم شبانه روزی در موش نسبت به زمان تغذیه – الزویر 2009

اثرات گرسنگی متناوب بر ریتم های شبانه روزی در موش به زمان غذادهی وابسته است

Effect of intermittent fasting on circadian rhythms in mice depends on feeding time

محدودیت کالری ) (CR ریتم‌های شبانه‌روزی را مجددا تنظیم می‌کند و طول عمر را افزایش می‌دهد. گرسنگی متناوب (IF) نیز طول عمر را افزایش داده، اما اثرات آن بر ریتم‌های شبانه‌روزی مورد مطالعه قرار نگرفته است. برای مطالعه اثرات IF در طول CR ، ما IF را بر موش‌هایFVB/N یا IF ترکیب شده با CR را بر موش‌های تراریخته FVB/N alphaMUPA اعمال کردیم. وقتی موش‌ها بدون محدودیت تغذیه شدند، بطور خودبخودی مقدار خوردن را کاهش داده و طول عمر بیشتری نشان دادند. نتایج ما نشان داد هنگامی که در زمان روشنایی به آنها غذا داده شد، پیک دمای بدن دچار اختلال نمی‌شد. در مقابل IF سبب آریتمی در بیان ژن‌های ساعت در کبد و بیان زودتر می‌شود. با این وجود IF میزان بیان ژن‌های ساعت تحت شرایط مختل‌کننده روشنایی را بدون توجه به اینکه آیا جانوران از نظر دریافت کالری محدود شده‌اند یا نه بر می‌گرداند. برخلاف تغذیه در روز، تغذیه شبانگاهی به ریتم‌هایی مشابه با آنها که طی تغذیه بدون محدودیت ایجاد شد می‌انجامد. روی هم رفته، نتایج ما نشان داد که IF می‌تواند روی ریتم‌های شبانه روزی بسته به زمان دسترسی به غذا به شکل‌های مختلف اثر بگذارد و پیشنهاد می‌کند که این رژیم یک حالت متابولیکی القا می‌کند که روی ساعت هسته ای ابر کیاسمائی (SCN) اثر می گذارد.

مقدمه
در پستانداران ساعت شبانه روزی مرکزی در SCN هیپوتالاموس قدامی در مغز واقع شده است. ساعت مرکزی SCN اطلاعات روشنایی را از شبکیه دریافت می کند و علامت های نورونی و خونی زمان بندی را به ساعت محیطی در کبد، شبکیه ، روده و غیره ارسال می کند که عملکردهای سلولی و فیزیولوژیک را تنظیم می کنند. ساعت SCN خود – متعادل کننده است، اما تنظیم مجدد مراکز تحریکی شبانه روزی به طور روزانه برای چرخه روشنایی- تاریکی خارج جهت جلوگیری از خارج شدن از فاز ضروری است. در موش‌ها پروتئین‌های ساعت mCLOCK and mBMAL1 یا (brain–muscle-Arnt-like 1 هترودایمر شده و جهت میانجی‌گری رونویسی تعداد زیادی از ژن‌ها شامل ژن های پریود mPer1, mPer2, mPer3 و کریپتوکروم ها Cry1, Cry2 که سازنده بخشی از حلقه فیدبک منفی هستند؛ به توالی‌های تشدید کننده متصل شده‌اند. زمانی که PERs and CRYs در سیتوپلاسم تولید می‌شوند، اولیگومریزه شده و برای مهار CLOCK به هسته جابجا می شوند: رونویسی میانجی شده با BMAL1. این مکانیسم درون سلولی میان SCN و بافت های محیطی مشترک است.
نشان داده شده که علاوه بر نور، تنظیم غذا بر بیان ژن ساعت در بافت های محیطی اثر می گذارد. RF که در آن غذای بدون کاهش کالری هر روز در زمان خاصی حدود 3 تا 12 ساعت فراهم می‌شود؛ می‌تواند ساعت محیطی را تنظیم کند. جانوران رفتار قابل پیش بینی را 2-4 ساعت قبل از غذا نشان میدهند که به افزایش عملکرد سیستم های خروجی ساعت کنترل شده تیپیک تر شده ، مانند فعالیت حرکت دهنده و دمای بدن می‌انجامد. RF بر SCN غلبه دارد و ریتم‌ها را در موش های آریتمیک و موش هایی که در آنها clock موتانت شده و جانورانی که در SCN آنها ضایعه ایجاد شده بدون توجه به شرایط نوری کنترل می‌کند. در بیشتر رخدادها، RF بر نوسان‌گرهای شبانه روزی در بافت های محیطی بدون اثر بر SCN clock تحت شرایط نور- روشنایی اثر می‌گذارد. RF، کوپل SCN با محیط را باز میکند، بنابراین فعالیت های فیزیولوژیک زیادی که به طور معمول به ENTRAINS اعطا می شود مانند دمای بدن ، تحرک، آهنگ قلب و غیره توسط RF بطور فازی به زمان دسترسی به غذا جابجا می شود. مکان این نوسانگر متاثر از غذا (FEO) هنوز روشن نشده است. برخلاف RF ، محدودیت کالری (CR) 60 تا 70% از جذب روزانه ، ساعت SCN را هماهنگ می کند. به علاوه نشان داده شده CR طول عمر محدوده وسیعی از موجودات را افزایش می دهد و پیری جوندگان آزمایشگاهی را عقب می اندازد. جانورانی که با یک غذای کالری محدود تغذیه شدند معمولا دوز روزانه‌شان را طی چند ساعت مصرف کردند. بنابراین ما قبلا هم پیشنهاد کرده بودیم که هماهنگی با محیط طی CR میتواند مستقیما توسط تغذیه موقتی، مانند RF یا توسط بازتنظیم SCN قابل دستیابی باشد. طی IF غذا بصورت دلخواه هر روز در دسترس است. موش های تیمار شده بصورت RF در روزهایی که دسترسی به غذا داشتند به ندرت دوبرابر آنهایی که دسترسی دائم به غذا داشتند می خوردند. همانند حیواناتی که کالری محدودی دریافت می‌کردند، حیوانات تغذیه شده بصورت IF طول عمر بیشتری در مقایسه با حیوانات کنترلی که به میزان دلخواه غذا داشتند نشان دادند، به طوری که متابولیسم گلوکز ، حفاظت قلبی، حفاظت عصبی و افزایش مقاومت به سرطان در آنها بهبود یافت. تصور می‌شود اثرات مفید ناشی از IF به طور مستقل از دریافت کلی کالری اما تحت مکانیسم‌هایی است که هنوز شناخته نشده‌اند رخ می‌دهد. یک مکانیسم پیشنهاد شده تحریک مسیر استرس سلولی است که توسط IF القا می‌شود. تا به امروز اثرات IF بر نوسان ساعت محیطی یا بر مراکز تحریک مرکزی در SCN مورد مطالعه قرار نگرفته اند.
برای مطالعه اثر IF بر ریتم‌های شبانه روزی ما از موش‌های تراریخته aMUPA و نوع وحشی (WT) و موش‌های کنترل FVB/N استفاده کردیم. موش aMUPA زمانی که غذای در دسترسش بود کمتر غذا میخورد و بیشتر زنده می ماند در مقایسه با موش های نوع وحشی. موش aMUPA با موش هایی که محدودیت کالری دارند شباهت¬هایی نشان میدهد مانند کاهش وزن، کاهش سطوح IGF-1 or glucoseدر سرم، تشدید قابلیت هدایت آپوپتوزیس در کبد و کاهش رخداد تومورهای خودبخودی یا ضایعات پیش نئوپلاستیک ناشی از کارسینوژن. گرچه موش aMUPA تحت شرایط غذایی متفاوت تغذیه کمتر نشان میدهد، این موش‌ها می‌توانند به عنوان مدلی برای CR تحت تغذیه دلخواه و مدلی برای IF با کالری محدود شده تحت گرسنگی متناوب بکار گرفته شوند.

Abstract

Calorie restriction (CR) resets circadian rhythms and extends life span. Intermittent fasting (IF) also extends life span, but its affect on circadian rhythms has not been studied. To study the effect of IF alongside CR, we imposed IF in FVB/N mice or IF combined with CR using the transgenic FVB/N alphaMUPA mice that, when fed ad libitum, exhibit spontaneously reduced eating and extended life span. Our results show that when food was introduced during the light period, body temperature peak was not disrupted. In contrast, IF caused almost arrhythmicity in clock gene expression in the liver and advanced mPer2 and mClock expression. However, IF restored the amplitudes of clock gene expression under disruptive light condition regardless whether the animals were calorically restricted or not. Unlike daytime feeding, nighttime feeding yielded rhythms similar to those generated during ad libitum feeding. Taken together, our results show that IF can affect circadian rhythms differently depending on the timing of food availability, and suggest that this regimen induces a metabolic state that affects the suprachiasmatic nuclei (SCN) clock.

1. Introduction

In mammals, the central circadian clock is located in the suprachiasmatic nuclei (SCN) of the anterior hypothalamus in the brain (Reppert and Weaver, 2002; Panda et al., 2002). The central SCN clock receives light information from the retina (Gooley et al., 2001; Lucas et al., 2001) and transmits neuronal or circulating synchronization cues to peripheral clocks in the liver, retina, intestine, etc., regulating cellular and physiological functions (Lee et al., 2001; Reppert and Weaver, 2002; Froy et al., 2006; Young, 2006; Froy and Chapnik, 2007). The SCN clock is self-sustained, but it is necessary to reset the circadian pacemaker everyday to the external light–dark cycle to prevent drifting out of phase (Quintero et al., 2003). In mice, the clock proteins mCLOCK and mBMAL1 (brain–muscle-Arnt-like 1) heterodimerize and bind to enhancer sequences to mediate transcription of a large number of genes including Periods (mPer1, mPer2, mPer3) and Cryptochromes (Cry1, Cry2), which constitute part of the negative feedback loop. When PERs and CRYs are produced in the cytoplasm, they oligomerize and translocate to the nucleus to inhibit CLOCK:BMAL1-mediated transcription. This intracellular mechanism is shared among SCN and peripheral tissues (Reppert and Weaver, 2002). In addition to light, feeding regimens have been shown to affect clock gene expression in peripheral tissues (Stephan, 2002; Froy, 2007). Restricted feeding (RF), in which food is provided with no calorie reduction at the same time everyday for about 3–12 h, entrains peripheral clocks (Cassone and Stephan, 2002; Schibler et al., 2003; Hirota and Fukada, 2004). Animals display anticipatory behavior 2–4 h before the meal, which is typified by increased functionality of clock-controlled output systems, such as locomotor activity and body temperature (Saito et al., 1976; Honma et al., 1983; Comperatore and Stephan, 1987; Stephan, 2002). RF is dominant over the SCN and drives rhythms in arrhythmic and clock mutant mice and animals with lesioned SCN, regardless of the lighting conditions (Stephan et al., 1979; Mistlberger, 1994; Hara et al., 2001; Stephan, 2002; Oishi et al., 2002; Horikawa et al., 2005). In most incidents, RF affects circadian oscillators in peripheral tissues with no effect on the SCN clock under light– dark conditions (Damiola et al., 2000; Hara et al., 2001; Stokkan et al., 2001; Cassone and Stephan, 2002; Oishi et al., 2002; Schibler et al., 2003; Hirota and Fukada, 2004). Thus, RF uncouples the SCN from the periphery, so that many physiological activities normally dictated by the SCN clock, such as body temperature, locomotor activity, heart rate, etc., are phase-shifted by RF to the time of food availability (Hara et al., 2001; Mistlberger, 1994; Boulamery-Velly et al., 2005; Hirao et al., 2006). The location of this food-entrainable oscillator (FEO) has so far been elusive (Davidson, 2006). As opposed to RF, calorie restriction (CR) to 60–70% of the daily intake entrains the SCN clock (Challet et al., 1998; Challet et al., 2003; Mendoza et al., 2005; Resuehr and Olcese, 2005). In addition, CR has been shown to extend the life span of a wide range of organisms and retard aging of laboratory rodents (Smith et al., 2004; Masoro, 2005). Animals fed a calorically restricted diet usually consume their daily dose within a few hours. Thus, we have previously suggested that entrainment of the periphery during CR could be achieved directly, due to the temporal eating, similarly to RF, or by first resetting the SCN (Froy and Miskin, 2007). During intermittent fasting (IF), food is available ad libitum every other day. IF-treated mice eat on the days they have access to food roughly twice as much as those having continuous access to food (Anson et al., 2003; Descamps et al., 2005). Similarly to calorically restricted animals (Masoro, 2005), IF-fed animals exhibit increased life span in comparison with the ad libitum-fed control (Goodrick et al., 1990) as well as improved glucose metabolism, cardioprotection, neuro-protection (Contestabile and Ciani, 2004; Mattson, 2005; Sharma and Kaur, 2005; Ahmet et al., 2005; Mager et al., 2006; Anson et al., 2003), and increased resistance to cancer (Descamps et al., 2005). The IF-induced beneficial effects are thought to occur independently of the overall caloric intake, but the underlying mechanisms are still unknown. One suggested mechanism is stimulation of cellular stress pathways induced by the IF regimen (Anson et al., 2003; Mattson et al., 2004; Mattson, 2008). To date, the effect of IF on the oscillation of peripheral clocks or that of the central pacemaker in the SCN has not been studied. To study the effect of IF on circadian rhythmswe used theaMUPA transgenic mice (Miskin et al., 1990) and their wild type FVB/N control mice. aMUPA mice spontaneously eat less when fed ad libitum and live longer compared to theWT mice (Miskin and Masos, 1997; Miskin et al., 2005). aMUPA mice exhibit similarities with calorically restricted mice, such as reduced body weight, reduced levels of serum IGF-1 or glucose, enhanced capacity to conduct apoptosis in the liver, and reduced incidence of spontaneous tumors or carcinogen-induced pre-neoplastic lesions (Tirosh et al., 2003, Tirosh et al., 2005; Miskin et al., 2005). As aMUPA mice exhibit reduced feeding under different feeding regimens (Froy et al., 2006), these mice can serve as a model for CR under ad libitum feeding and a model for calorically restricted IF under intermittent fasting.